TACrolimus nel trapianto renale: individualizzazione mediante farmacogenetica

Criterio di inclusione

• Pazienti, maschi o femmine, dai 18 ai 65 anni.
• Pazienti che ricevono un primo o un secondo innesto renale isolato proveniente da un donatore vivo o deceduto,
• Le pazienti in età per procreare devono avere un test di gravidanza negativo prima di essere incluse in questo studio e dovranno accettare di utilizzare misure contraccettive efficaci durante lo studio.
• Pazienti in grado di includere/comprendere gli obiettivi e i rischi dello studio, essendo stati pienamente informati e avendo dato il loro consenso scritto a prendere parte a questo studio. Pazienti incapaci di scrivere e/o leggere ma che hanno compreso appieno le informazioni orali fornite dallo sperimentatore e che hanno dato il proprio consenso orale in presenza di un testimone indipendente.

Criteri di non inclusione

• Pazienti che ricevono diversi innesti.
• Pazienti che richiedono un trattamento con azatioprin.
• Donna incinta o madre che allatta
• Pazienti che ricevono un innesto ABO incompatibile.
• Pazienti che ricevono o richiedono farmaci immunosoppressori vietati dal protocollo.
• Pazienti con un picco di anticorpi storici pari o superiore al 50% del pannello.
• Pazienti affetti da gravi disturbi gastrointestinali che interferiscono con la loro capacità di ricevere o assorbire una forma orale e pazienti che presentano grave diarrea.
• Pazienti con ulcera gastrointestinale sintomatica
• Pazienti HIV o HTLV1 positivi o loro donatori
• Pazienti che presentano o hanno presentato negli ultimi 5 anni uno o più tumori maligni, ad eccezione dell'epitelioma cutaneo baso o spinocellulare trattati con successo.
• Pazienti con infezioni sistemiche che richiedono un trattamento all'ingresso nello studio.
• Pazienti con numerazione leucocitaria inferiore a 2,5.109/lo emoglobina inferiore a 5 g/dl.
• Pazienti con tossicodipendenza qualunque essa sia, o disturbo psichiatrico che, secondo il punto di vista dello sperimentatore, potrebbe invalidare la comunicazione con lo sperimentatore o interferire con la compliance del paziente.
• Pazienti che partecipano contemporaneamente a un altro test terapeutico o che hanno ricevuto un trattamento in studio meno di 30 giorni prima dell'ingresso in questo studio.
• Pazienti che sono già stati inclusi in questo studio.
• Pazienti allergici o intolleranti a corticoidi, macrolidi, tacrolimus, micofenolato mofetile o basiliximab

Il periodo di inclusione è previsto per 15 mesi. L'inclusione dei pazienti avverrà prima del trapianto. Dopo il trapianto, per ogni paziente verrà effettuata una genotipizzazione centralizzata del CYP3A5. Il giorno del trapianto verrà prelevato un campione di sangue.

La randomizzazione sarà effettuata secondo una modalità 1:1, per blocchi disuguali e stratificata al centro secondo il gruppo A (Tacrolimus somministrato a G7, dosaggio: 0,20 mg/kg/die) rispetto al gruppo B (Tacrolimus gestito al dosaggio D7 adattato al genotipo CYP3A).

VISITE

La partecipazione del paziente a questo studio sarà di 3 mesi. Per questo periodo sono previste 7 visite. D0 essendo considerato come il giorno della chiusura della pelle.

• Prima del trapianto Visita 1: visita di inclusione (nei 4 giorni precedenti il ​​trapianto) Il giorno del trapianto verrà effettuato un prelievo di sangue su provetta EDTA per la genotipizzazione del CYP 3 A5

• Dopo il trapianto (D0 = giorno di chiusura della pelle)

  • Visita 2: J6 (randomizzazione)
  • Visita 3: J10
  • Visita 4: J14
  • Visita 5: M1 + - 3 giorni
  • Visita 6: M2 + - 3 giorni
  • Visita 7: M3 + - 7 giorni

TRATTAMENTI:

-Tacrolimus Nei due bracci di trattamento Tacrolimus verrà somministrato a D7 dopo il trapianto in base al gruppo di randomizzazione.

Il primo schema posologico di Tacrolimus sarà diverso a seconda del gruppo di randomizzazione:

• Gruppo A: 0,10 mg/kg 2 volte al giorno per tutti i pazienti

• Gruppo B:

  • 0,125 mg/kg 2 volte al giorno (CYP3A5 *1/*1 o *1/*3)
  • 0,075 mg/kg 2 volte al giorno (CYP3A5*3/*3)

Una prima concentrazione ematica residua (C0) di Tacrolimus sarà valutata dopo 6 somministrazioni di Prograf®, a D10. Lo schema posologico di Tacrolimus sarà quindi adattato liberamente in base al follow-up farmacologico terapeutico di Tacrolimus specificato nel protocollo, vale a dire da 10 a 15 ng/ml, qualunque sia il gruppo di randomizzazione.

• Basiliximab Tutti i pazienti riceveranno due iniezioni di basiliximab per via endovenosa (prima iniezione prima del trapianto e seconda iniezione a D4), 20 Mg per assunzione.

• Corticoterapia in quantità decrescente come segue:

  • D0: 500 mg
  • D1: 125 mg
  • D2 - D15: 20 mg
  • D16 - M1: 15 mg
  • M1 - M3: 10 mg
• MMF Al MMF verranno dati 3 gr. al giorno durante i primi 15 giorni, poi 2 G al giorno adattati secondo la tolleranza clinica e biologica.

Durante questo studio non saranno autorizzati i seguenti trattamenti:

• immunosoppressori diversi da quelli proposti; ciclosporina, sirolimus, azatioprina, scambi plasmatici; immunoglobuline per via endovenosa.
• Bendaggi gastrici [sono autorizzate le protezioni gastriche (inibitori della pompa H+).
• Trattamenti che presentano un'interazione con la glicoproteina P o i citocromi P450 3A
• Qualsiasi farmaco che non abbia un'autorizzazione all'immissione in commercio. Tutti i farmaci concomitanti assunti dal paziente durante questo studio devono essere riportati nella CRF come tutti i farmaci che il paziente avrebbe assunto nei 7 giorni precedenti il ​​trapianto.

L'analisi di questo test verrà effettuata al termine dell'inclusione su tutti i pazienti secondo il principio dell'Intention To Treat Analysis.

I pazienti che potranno essere esclusi da questa analisi saranno:

• pazienti che non hanno assunto alcuna quantità del farmaco valutato
• pazienti senza dati raccolti dopo la randomizzazione

Verrà effettuata un'analisi per protocollo. Da questa analisi potrebbero essere esclusi in modo aggiuntivo rispetto alla precedente analisi:

• pazienti dichiarati non conformi
• pazienti che hanno lasciato lo studio per un altro motivo diverso dall'inefficienza del trattamento o da un evento indesiderato
• pazienti che hanno assunto durante lo studio uno o più trattamenti vietati che possono influenzarne l'efficacia.

STATISTICA

Calcolo del numero necessario di soggetti:

Si definisce successo: L'evento "la concentrazione ematica di Tacrolimus è compresa tra 10 e 15 ng/ml dopo 6 somministrazioni per osso" Si definisce fallimento: L'evento "la concentrazione ematica di Tacrolimus non è compresa tra 10 e 15 ng/ml dopo 6 somministrazioni per osso".

La percentuale di evento attesa è del 40% nel gruppo A (schema posologico di Tacrolimus secondo le raccomandazioni: 0,20/kg/giorno).

Si presume che l'adattamento del programma di dosaggio di Tacrolimus secondo la genetica aumenterà il tasso di successo al 60%.

Fissando un rischio alfa = 5%, un rischio beta = 10%, in formulazione bilaterale, bilanciando la randomizzazione (1/1), è necessario includere 140 soggetti per gruppo per mostrare una differenza assoluta del 20% di successo tra i 2 gruppi, vale a dire 1 anno di inclusione e 1 anno e 3 mesi di studio.