TACrolimus en Trasplante Renal: Individualización por Farmacogenética

Criterios de inclusión

• Pacientes, hombres o mujeres, de 18 a 65 años.
• Pacientes que reciban un primer o un segundo injerto renal aislado procedente de donante vivo o fallecido,
• Las pacientes en edad de procrear deben tener una prueba de embarazo negativa antes de ser incluidas en este estudio y deberán aceptar usar medidas anticonceptivas efectivas durante todo el estudio.
• Pacientes capaces de incluir/comprender los objetivos y los riesgos del estudio, haber sido plenamente informados y haber dado su consentimiento por escrito para participar en este estudio. Pacientes que no pueden escribir y/o leer pero que han entendido completamente la información oral proporcionada por el investigador y han dado su consentimiento oral en presencia de un testigo independiente.

Criterios de no inclusión

• Pacientes que reciben varios injertos.
• Pacientes que requieran un tratamiento con azatioprina.
• Mujer embarazada o madre lactante
• Pacientes que reciben un injerto ABO incompatible.
• Pacientes que reciban o requieran medicamentos inmunosupresores prohibidos por el protocolo.
• Pacientes con un pico de anticuerpos histórico igual o superior al 50% del panel.
• Pacientes que padezcan trastornos gastrointestinales graves que interfieran con su capacidad para recibir o absorber una forma oral y pacientes que presenten diarrea grave.
• Pacientes con úlcera gastrointestinal sintomática
• Pacientes VIH o HTLV1 positivos o sus donantes
• Pacientes que presenten o hayan presentado en los 5 últimos años uno o varios tumores malignos, excepto epitelioma cutáneo baso o espinocelular tratados con éxito.
• Pacientes con infecciones sistémicas que requieran tratamiento al ingreso al estudio.
• Pacientes con un recuento de leucocitos inferior a 2,5,109/l o hemoglobina inferior a 5g/dl.
• Pacientes con drogodependencia, cualquiera que sea, o trastorno psiquiátrico que, según el punto de vista del investigador, pueda invalidar la comunicación con el investigador o interferir en la conformidad del paciente.
• Pacientes que participan simultáneamente en otra prueba terapéutica o que recibieron un tratamiento de estudio menos de 30 días antes de la entrada en este estudio.
• Pacientes que ya han sido incluidos en este estudio.
• Pacientes alérgicos o intolerantes a corticoides, macrólidos, Tacrolimus, micofenolato mofetilo o basiliximab

El período de inclusión está previsto para 15 meses. La inclusión de los pacientes se realizará antes del trasplante. Después del trasplante, se realizará un genotipado centralizado de CYP3A5 para cada paciente. Se tomará una muestra de sangre el día del trasplante.

La aleatorización se realizará según un modo 1:1, por bloques desiguales y estratificados en el centro según grupo A (Tacrolimus administrado en D7, dosis: 0,20 mg/kg/d) versus grupo B (Tacrolimus administrado administrado a dosis D7 adaptada al genotipo CYP3A).

VISITAS

La participación del paciente en este estudio será de 3 meses. Para este período están previstas 7 visitas. Se considera D0 como el día del cierre de la piel.

• Antes del trasplante Visita 1: visita de inclusión (en los 4 días previos al trasplante) El día del trasplante se realizará una toma de sangre en tubo EDTA para genotipado CYP 3 A5

• Después del trasplante (D0 = día del cierre de la piel)

  • Visita 2: J6 (aleatorización)
  • Visita 3: J10
  • Visita 4: J14
  • Visita 5: M1 + - 3 días
  • Visita 6: M2 + - 3 días
  • Visita 7: M3 + - 7 días

TRATOS:

-Tacrolimus En los dos brazos de tratamiento, Tacrolimus se administrará en el D7 posterior al trasplante según el grupo de aleatorización.

El primer esquema de dosificación de Tacrolimus será diferente según el grupo de aleatorización:

• Grupo A: 0,10 mg/kg 2 veces al día para todos los pacientes

• Grupo B:

  • 0,125 mg/kg 2 veces al día (CYP3A5 *1/*1 o *1/*3)
  • 0,075 mg/kg 2 veces al día (CYP3A5*3/*3)

Se evaluará una primera concentración sanguínea residual (C0) de Tacrolimus después de 6 administraciones de Prograf®, en D10. El esquema de dosificación de Tacrolimus se adaptará entonces libremente según el seguimiento farmacológico terapéutico de Tacrolimus especificado en el protocolo, es decir de 10 a 15 ng/ml, cualquiera que sea el grupo de aleatorización.

• Basiliximab Todos los pacientes recibirán dos inyecciones de basiliximab por vía intravenosa (primera inyección antes del trasplante y segunda inyección en D4), 20 Mg por toma.

• Corticoterapia en cantidad decreciente de la siguiente manera:

  • D0: 500 mg
  • D1: 125 mg
  • D2 - D15: 20 mg
  • D16 - M1: 15 mg
  • M1 - M3: 10 mg
• MMF El MMF se le dará 3 gr. por día durante los primeros 15 días, luego 2 G por día adaptados según la tolerancia clínica y biológica.

Durante este estudio no se autorizarán los siguientes tratamientos:

• inmunosupresores distintos de los propuestos; ciclosporina, sirolimus, azatioprina, recambios plasmáticos; inmunoglobulinas intravenosas.
• Vendajes gástricos [protecciones gástricas (inhibidores de la bomba H+) están autorizadas].
• Tratamientos que presentan interacción con la glicoproteína P o los citocromos P450 3A
• Cualquier medicamento que no tenga una autorización de comercialización. Todos los medicamentos concomitantes tomados por el paciente durante este estudio deben anotarse en el CRF como todos los medicamentos que el paciente habría tomado en los 7 días previos al trasplante.

El análisis de esta prueba se realizará al final de la inclusión en todos los pacientes según el principio de Análisis por Intención de Tratar.

Los pacientes que podrán ser excluidos de este análisis serán:

• pacientes que no han tomado ninguna cantidad del fármaco evaluado
• pacientes sin datos recopilados después de la aleatorización

Se realizará un análisis por protocolo. De este análisis podrían excluirse de manera adicional al análisis anterior:

• pacientes declarados no cumplidores
• pacientes que abandonaron el estudio por otro motivo que la ineficacia del tratamiento o un evento indeseable
• pacientes que hayan tomado durante el estudio uno o más tratamientos prohibidos que puedan influir en la eficacia.

ESTADÍSTICA

Cálculo del número necesario de sujetos:

Se define como un éxito: El evento "la concentración en sangre de Tacrolimus está entre 10 y 15 ng/ml después de 6 administraciones por hueso" Se define como un fracaso: El evento "la concentración en sangre de Tacrolimus no está entre 10 y 15 ng/ml después de 6 administraciones por hueso".

El porcentaje esperado de evento es del 40% en el grupo A (pauta posológica de Tacrolimus según recomendaciones: 0,20/kg/d).

Se supone que la adaptación del esquema de dosificación de Tacrolimus según la genética aumentará la tasa de éxito al 60%.

Fijando un riesgo alfa = 5%, un riesgo beta = 10%, en formulación bilateral, equilibrando la aleatorización (1/1), es necesario incluir 140 sujetos por grupo para mostrar una diferencia absoluta del 20% de éxito entre los 2 grupos, es decir 1 año de inclusión y 1 año y 3 meses de estudio.