Eficácia do Anticoagulante na Fibrose Pulmonar Idiopática (ACE-IPF)
Eficácia do Anticoagulante na Fibrose Pulmonar Idiopática (ACE-IPF)
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Design de estudo:
O ACE-IPF foi um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo de uma dose de varfarina oral ajustada para uma resposta de razão normalizada internacional (INR) de 2,0 a 3,0, em comparação com um placebo de dose ajustada simulada. O estudo foi originalmente concebido como um estudo orientado a eventos com um período de tratamento de até 144 semanas. Dada a taxa lenta de recrutamento e as taxas de eventos mais altas do que o previsto, observadas em outro estudo da Rede de Pesquisa Clínica de Fibrose Pulmonar Idiopática (IPFnet), o protocolo foi modificado para ter um período máximo de tratamento de 48 semanas após a inclusão de onze pacientes no estudo. Os participantes deveriam ser vistos na triagem, linha de base e 16, 32 e 48 semanas após a inscrição.
Medidas de resultado:
O desfecho primário foi um desfecho composto baseado no tempo até a mortalidade por todas as causas; internação não eletiva, sem sangramento; ou uma diminuição na CVF absoluta ≥10% do valor basal. As medidas de desfecho secundário incluíram taxas de mortalidade, hospitalização, hospitalização relacionada à respiração, exacerbação aguda, sangramento, eventos cardiovasculares e mudanças ao longo do tempo na CVF, distância no teste de caminhada de seis minutos, capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO), fibrina plasmática Níveis de dímero D e avaliações de qualidade de vida (QOL).
Análise de dados As variáveis contínuas na linha de base foram expressas como médias (desvios padrão) e medianas (25º e 75º percentis). As variáveis categóricas no início do estudo foram expressas como contagens e porcentagens. Estimativas não ajustadas de taxas de eventos para variáveis de tempo até o evento foram calculadas usando o estimador Kaplan-Meier com comparações baseadas na estatística de teste log-rank. A hipótese primária foi testada usando um modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox, comparando o efeito do tratamento no endpoint composto primário. As covariáveis pré-especificadas neste modelo incluíram uma variável indicadora para o grupo de tratamento e a medição de DLCO da avaliação inicial.
Randomization:
Os indivíduos foram designados aleatoriamente para os braços do estudo em uma proporção de 1:1, usando um desenho de bloco permutado com vários tamanhos de bloco, para receber varfarina ou placebo correspondente. Os indivíduos foram estratificados por centro clínico e um limiar de DLCO de 35% do previsto. As listas de randomização foram geradas pelo centro de coordenação de dados do estudo (DCC) e fornecidas a um sistema de registro habilitado por telefone e web (Almac Clinical Services, Inc.) cegos para atribuição de tratamento.
Teste e monitoramento de INR:
Os participantes do estudo receberam duas dosagens de comprimidos de varfarina (1 mg e 2,5 mg) ou placebos correspondentes. Os indivíduos mediram seu INR com medidores criptografados (INRatio®, Alere, San Diego, CA) pelo menos semanalmente. O monitoramento domiciliar foi validado pela medição do INR plasmático nas visitas da semana 1 e 16. Os medidores individuais de INR e as tiras de teste foram substituídos e os indivíduos foram reinstruídos se as leituras do medidor de INR variassem em mais de 30% do INR do laboratório. A eficácia das medidas de INR em casa foi determinada pelo intervalo de INR de tempo no alvo de todos os pacientes, calculado com base na interpolação linear, 12 após excluir as leituras feitas na linha de base, durante a titulação inicial da varfarina (até INR ≥ 2,0), interrupção do medicamento do estudo, ou após a descontinuação do medicamento em estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294
- University of Alabama - Birmingham
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
- University of California - Los Angeles
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94110
- University of California - San Francisco
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Colorado
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Denver, Colorado, Estados Unidos, 80206
- National Jewish Medical and Research Center
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06520-8057
- Yale University School Of Medicine
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Florida
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Miami, Florida, Estados Unidos, 33136
- University of Miami Miller School of Medicine
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
- University of Chicago
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Kentucky
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Louisville, Kentucky, Estados Unidos, 40425
- University of Louisville
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Louisiana
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New Orleans, Louisiana, Estados Unidos, 70118
- Tulane University
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
- University of Michigan
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic
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Missouri
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Chesterfield, Missouri, Estados Unidos, 63017
- St. Luke's Hospital
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10021
- Weill Medical College of Cornell University
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Rochester, New York, Estados Unidos, 14620
- Highland Hospital - University of Rochester Medical Center
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University Medical Center
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
- Cleveland Clinic
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- University of Pennsylvania Health System
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29425
- Medical University of South Carolina
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-
Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
- Vanderbilt University
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75390
- University of Texas Southwestern Medical Center
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Utah
-
Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84108
- University of Utah Health Research Center
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98165
- University of Washington
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico de FPI
- Idade entre 35 e 80 anos, inclusive
- Capaz de entender e assinar o consentimento
Progressão apesar da terapia convencional (padrão de atendimento). Progressão definida como:
- Piora da dispnéia
- A CVF diminuiu >=10% do previsto OU
- DLCO diminuiu em >=10% absoluto OU
- Redução da saturação de oxigenação >= 5% com ou sem esforço em uma administração constante de oxigênio (02)
- Achados radiográficos piorados (radiografia de tórax ou tomografia computadorizada de alta resolução)
Critério de exclusão:
- Inscrição atual em outro protocolo de investigação
- Tratamento atual com um medicamento experimental (isto é, participação em um protocolo ativo de medicamento experimental) nas 4 semanas anteriores ou 5 vezes a meia-vida do agente experimental, o que for mais longo, antes da triagem
- O sujeito está ativamente listado para transplante de pulmão no momento da inscrição
Indivíduos que não serão capazes de realizar/concluir o estudo, a critério do médico investigador ou coordenador, por pelo menos 3 meses. Por exemplo:
- O sujeito tem sinais ou sintomas atuais de comorbidades graves, progressivas ou descontroladas, tais como: doença renal, hepática, hematológica, gastrointestinal, endócrina, cardíaca, neurológica ou cerebral, ou qualquer anormalidade laboratorial que represente/sugira um risco ao sujeito durante participação no estudo.
- Sujeito tem um órgão transplantado que requer imunossupressão
- Histórico de abuso de substâncias (drogas ou álcool) nos 2 anos anteriores à triagem, histórico de descumprimento de regimes médicos, incapacidade ou falta de vontade de realizar o monitoramento de INR ou outra condição/circunstância que possa interferir na adesão do indivíduo aos requisitos do protocolo (por exemplo, doença psiquiátrica, falta de motivação, viagens, etc).
- Tem qualquer malignidade ativa conhecida ou história de malignidade nos últimos 2 anos (um exemplo de exceção é um câncer de pele não melanoma que foi tratado sem evidência de recorrência por pelo menos 3 meses) que pode aumentar o risco de sangramento.
- Expectativa de vida estimada < 12 meses devido a uma causa não pulmonar.
- O sujeito tem outra doença respiratória predominante (conforme julgado pelo PI) além da IPF.
As exclusões relacionadas à anticoagulação incluem:
- Terapia atual de anticoagulação com varfarina
- Aumento do risco de hemorragia (por ex. distúrbio hemorrágico hereditário ou adquirido incorrigível)
- Contagem de plaquetas < 100.000 ou hematócrito < 30% ou > 55%
- História de sangramento gastrointestinal grave dentro de 6 meses após a triagem
- Histórico de acidente vascular cerebral (AVC) até 6 meses após a triagem
- Altos riscos de quedas conforme julgado pelo PI
- Cirurgia ou trauma maior nos últimos 30 dias
- Gravidez ou falta de uso de método anticoncepcional em mulheres em idade fértil
- Qualquer condição que, na determinação do IP, provavelmente requeira terapia de anticoagulação durante o estudo.
A terapia combinada de clopidogrel e aspirina por > 30 dias de duração é excludente.
(Monoterapia com aspirina [81-325 mg por dia] ou monoterapia com clopidogrel são aceitáveis. A combinação de clopidogrel e aspirina <=81mg/dia por ≤30 dias também é aceitável. AINEs são desencorajados; paracetamol pode ser substituído.)
- Pacientes em prasugrel são excluídos. Prasugrel deve ser interrompido por uma semana antes de iniciar o medicamento do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Comparador Ativo: varfarina
Varfarina oral titulada para uma razão de normalização internacional (INR) de 2-3
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Varfarina oral (1mg ou 2,5mg) titulada para um INR de 2-3.
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: placebo
Placebo oral (1mg ou 2,5mg)
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Placebo oral (1mg ou 2,5mg)
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Morte, sem sangramento/hospitalização não eletiva ou >10% de queda na capacidade vital forçada
Prazo: Eventos até 48 semanas
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Morte, hospitalização sem sangramento/não eletiva ou queda >10% na capacidade vital forçada.
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Eventos até 48 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Mortalidade por todas as causas
Prazo: máximo de 48 semanas
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máximo de 48 semanas
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Alteração na capacidade vital forçada (FVC) desde o início até 16 semanas
Prazo: 16 semanas
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Alteração da semana 16 da linha de base
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16 semanas
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Hospitalizações por todas as causas
Prazo: máximo 48 semanas
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máximo 48 semanas
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Eventos de Sangramento
Prazo: máximo de 48 semanas
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máximo de 48 semanas
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Exacerbações agudas da fibrose pulmonar idiopática (FPI)
Prazo: máximo de 48 semanas
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máximo de 48 semanas
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Hospitalizações Relacionadas à Respiração
Prazo: máximo 48 semanas
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máximo 48 semanas
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Mortalidade ou Morbidade Cardiovascular
Prazo: máximo de 48 semanas
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Medido em 48 semanas
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máximo de 48 semanas
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Mudança na distância de caminhada de 6 minutos (6MWD)
Prazo: Mudança desde o início até a última consulta (máximo de 48 semanas)
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O 6MWD é uma medida de tolerância ao exercício.
A alteração na tolerância ao exercício é calculada no ponto de tempo mais recente (até 48 semanas) menos o ponto de tempo mais antigo (na linha de base).
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Mudança desde o início até a última consulta (máximo de 48 semanas)
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Pontuação Total Questionário Respiratório St. George (SGRQ)
Prazo: Semana 16 Mudança da linha de base
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O SGRQ é uma medida de qualidade de vida usada para avaliar o bem-estar respiratório com uma faixa de 0*-100 (*indica melhor saúde - quanto menor, melhor).
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Semana 16 Mudança da linha de base
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Alteração na capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) desde o início até 16 semanas
Prazo: Semana 48 / Visita final
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O DLCO mede a diferença de pressão parcial entre o monóxido de carbono inspirado e expirado.
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Semana 48 / Visita final
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Alteração do dímero D de fibrina desde a linha de base até 16 semanas
Prazo: máximo de 48 semanas
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Biomarcador que mede as atividades biológicas em pacientes em oposição à resposta.
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máximo de 48 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Kevin Brown, MD, National Jewish Health
- Investigador principal: Rob Kaner, MD, Weill Medical College at Cornell University
- Investigador principal: Talmadge King, MD, University of California, San Francisco
- Investigador principal: James Loyd, MD, Vanderbilt University
- Investigador principal: Fernando Martinez, MD, University of Michigan
- Investigador principal: Imre Noth, MD, University of Chicago
- Investigador principal: Jesse Roman, MD, Emory University
- Investigador principal: Jay Ryu, MD, Mayo Clinic
- Investigador principal: Kevin Anstrom, PhD, Duke University
- Diretor de estudo: Gail Weinmann, MD, National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
- Investigador principal: Jeffrey Chapman, MD, The Cleveland Clinic
- Investigador principal: Lake Morrison, MD, Duke University
- Investigador principal: Michael Kallay, MD, Highland Hospital
- Investigador principal: Steven Sahn, MD, Medical University of South Carolina
- Investigador principal: Marilyn Glassberg, MD, University of Miami
- Investigador principal: Milton Rossman, MD, University of Pennsylvania
- Investigador principal: John Fitzgerald, MD, University of Texas
- Investigador principal: Mary Beth Scholand, MD, University of Utah
- Investigador principal: Neil Ettinger, MD, St. Luke's Hospital
- Investigador principal: Danielle Antin-Ozerkis, MD, Yale University
- Investigador principal: Joao deAndrade, MD, University of Alabama at Birmingham
- Cadeira de estudo: Galen Toews, MD, University of Michigan
- Investigador principal: Joe Lasky, MD, Tulane University School of Medicine
- Investigador principal: Joseph Lynch, MD, University of California, Los Angeles
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Allen RJ, Stockwell A, Oldham JM, Guillen-Guio B, Schwartz DA, Maher TM, Flores C, Noth I, Yaspan BL, Jenkins RG, Wain LV; International IPF Genetics Consortium. Genome-wide association study across five cohorts identifies five novel loci associated with idiopathic pulmonary fibrosis. Thorax. 2022 Aug;77(8):829-833. doi: 10.1136/thoraxjnl-2021-218577. Epub 2022 Jun 10.
- Andrade J, Schwarz M, Collard HR, Gentry-Bumpass T, Colby T, Lynch D, Kaner RJ; IPFnet Investigators. The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network (IPFnet): diagnostic and adjudication processes. Chest. 2015 Oct;148(4):1034-1042. doi: 10.1378/chest.14-2889.
- Durheim MT, Collard HR, Roberts RS, Brown KK, Flaherty KR, King TE Jr, Palmer SM, Raghu G, Snyder LD, Anstrom KJ, Martinez FJ; IPFnet investigators. Association of hospital admission and forced vital capacity endpoints with survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: analysis of a pooled cohort from three clinical trials. Lancet Respir Med. 2015 May;3(5):388-96. doi: 10.1016/S2213-2600(15)00093-4. Epub 2015 Apr 15.
- Noth I, Anstrom KJ, Calvert SB, de Andrade J, Flaherty KR, Glazer C, Kaner RJ, Olman MA; Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network (IPFnet). A placebo-controlled randomized trial of warfarin in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2012 Jul 1;186(1):88-95. doi: 10.1164/rccm.201202-0314OC. Epub 2012 May 3.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- Pro00017156
- 5U10HL080413-05 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- 671
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