Eficacia anticoagulante en la fibrosis pulmonar idiopática (ACE-IPF)

Diseño del estudio:

ACE-IPF fue un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de una dosis de warfarina oral ajustada a una respuesta de índice internacional normalizado (INR) de 2,0 a 3,0, en comparación con un placebo ajustado a la dosis simulada. El ensayo se diseñó originalmente como un estudio basado en eventos con un período de tratamiento de hasta 144 semanas. Dada la lenta tasa de reclutamiento y las tasas de eventos más altas que las anticipadas observadas en otro ensayo de la Red de Investigación Clínica de Fibrosis Pulmonar Idiopática (IPFnet), el protocolo se modificó para tener un período de tratamiento máximo de 48 semanas después de que once pacientes se inscribieran en el estudio. Los participantes debían ser vistos en la selección, al inicio y a las 16, 32 y 48 semanas después de la inscripción.

Medidas de resultado:

El resultado primario fue un criterio de valoración compuesto basado en el tiempo hasta la mortalidad por todas las causas; hospitalización no electiva, sin sangrado; o una disminución en la FVC absoluta ≥10% del valor inicial. Las medidas de resultado secundarias incluyeron tasas de mortalidad, hospitalización, hospitalización relacionada con problemas respiratorios, exacerbación aguda, hemorragia, eventos cardiovasculares y cambios a lo largo del tiempo en la FVC, distancia de la prueba de marcha de seis minutos, capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) del pulmón, fibrina plasmática Niveles de dímero D y evaluaciones de calidad de vida (QOL).

Análisis de datos Las variables continuas al inicio del estudio se expresaron como medias (desviaciones estándar) y medianas (percentiles 25 y 75). Las variables categóricas al inicio del estudio se expresaron como recuentos y porcentajes. Las estimaciones no ajustadas de las tasas de eventos para las variables de tiempo hasta el evento se calcularon utilizando el estimador de Kaplan-Meier con comparaciones basadas en la estadística de prueba de rango logarítmico. La hipótesis principal se probó utilizando un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox, comparando el efecto del tratamiento en el criterio principal de valoración compuesto. Las covariables preespecificadas en este modelo incluían una variable indicadora para el grupo de tratamiento y la medición de DLCO de la evaluación inicial.

Aleatorización:

Los sujetos fueron asignados al azar a los brazos del estudio en una proporción de 1:1, usando un diseño de bloques permutados con diferentes tamaños de bloques, para recibir warfarina o un placebo equivalente. Los sujetos se estratificaron por centro clínico y un umbral de DLCO del 35 % del previsto. Las listas de aleatorización fueron generadas por el centro de coordinación de datos del estudio (DCC) y se proporcionaron a un sistema de registro habilitado por teléfono y web (Almac Clinical Services, Inc.) que permitió a los sitios inscribir a los sujetos y recibir kits de estudio mientras mantenían al equipo del estudio y a los sujetos. cegados a la asignación del tratamiento.

Pruebas y monitoreo de INR:

Los sujetos del estudio recibieron dos concentraciones de comprimidos de warfarina (1 mg y 2,5 mg) o placebos correspondientes. Los sujetos midieron su INR con medidores encriptados (INRatio®, Alere, San Diego, CA) al menos semanalmente. La monitorización domiciliaria se validó mediante la medición del INR en plasma en las visitas de la semana 1 y 16. Se reemplazaron los medidores de INR individuales y las tiras reactivas y se volvió a instruir a los sujetos si las lecturas de INR del medidor variaban en más del 30 % con respecto al INR del laboratorio. La eficacia de las medidas de INR domiciliarias se determinó por el tiempo en el rango de INR objetivo de todos los pacientes, calculado sobre la base de la interpolación lineal, 12 después de excluir las lecturas tomadas al inicio, durante la titulación inicial de warfarina (hasta INR ≥ 2,0), interrupción del fármaco del estudio, o después de la suspensión del fármaco del estudio.