Um estudo de fase I de ganetespib +/- bortezomib em pacientes com mieloma múltiplo recidivante e/ou refratário

Critério de inclusão:

• Homens ou mulheres, com idade igual ou superior a 18 anos.
• Diagnóstico de mieloma múltiplo (MM) recidivante ou refratário e documentação de pelo menos 2 terapias anteriores que devem incluir bortezomibe e um agente imunomodulador; não há número máximo de esquemas prévios.

• Pacientes com doença mensurável definida como pelo menos um dos seguintes:

  1. Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dl (≥ 5 g/l)
  2. Proteína M na urina ≥ 200 mg/24 h
  3. Ensaio de cadeia leve livre (FLC) no soro: nível de FLC envolvido ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) e uma relação de cadeia leve livre no soro anormal (< 0,26 ou > 1,65)
  4. Plasmocitoma mensurável (biópsia prévia é aceitável, deve ser medida em até 28 dias após a administração do primeiro medicamento do estudo).
• O indivíduo tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 OU Karnofsky ≥ 60%.
• Mulheres com potencial para engravidar*: A confirmação de que a paciente não está grávida deve ser estabelecida por um resultado negativo do teste de gravidez de β-gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) obtido durante a triagem. O teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente. A FCBP também deve concordar com o teste de gravidez em andamento. Os homens devem concordar em usar um preservativo de látex durante o contato sexual com um FCBP, mesmo que tenham feito uma vasectomia bem-sucedida. *(FCBP - Uma mulher com potencial para engravidar é uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não foi naturalmente pós-menopáusica por pelo menos 24 meses consecutivos).
• Capacidade de entender o propósito e os riscos do estudo e fornecer consentimento informado assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas (de acordo com os regulamentos nacionais e locais de privacidade do sujeito).
• Consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos de rotina, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

• Critérios de inclusão de laboratórios clínicos

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000 células/dL (1,0 x 10⁹/L) (fatores de crescimento não podem ser usados ​​dentro de 7 dias após a primeira administração do medicamento)
  2. Contagem de plaquetas ≥ 75 x 10⁹/L (transfusões de plaquetas não podem ser usadas dentro de 4 dias após a primeira administração do medicamento)
  3. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
  4. Aspartato aminotransferase sérica (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN)
  5. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN OU depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (cálculo de Cockcroft-Gault)
  6. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
  7. Cálcio sérico (corrigido para albumina sérica) ou cálcio ionizado ≥ limite inferior do normal (LLN) (o tratamento da hipercalcemia é permitido e o indivíduo pode se inscrever se a hipercalcemia voltar ao normal com o tratamento padrão).

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam quimioterapia, medicamentos imunomoduladores (por exemplo, lenalidomida, talidomida ou pomalidomida), imunoterapia, radioterapia ou qualquer medicamento em investigação dentro de 14 dias antes da inscrição ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais da terapia até pelo menos grau 1. Radioterapia localizada em um único local em 7 dias é aceitável.
• Terapia prévia com um inibidor de proteína de choque térmico 90 (HSP90).
• Necessidade diária de corticosteróides (exceto corticosteróides inalatórios); prednisona ≤ 10mg/dia ou equivalente é permitido para outras condições médicas.
• Transplante prévio de células-tronco periféricas dentro de 12 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
• Uso de dispositivos de acesso venoso feitos de outros materiais que não silicone para infusão de ganetespib. Os pacientes com esses dispositivos são elegíveis, desde que o dispositivo não seja usado para a infusão.
• História de reações alérgicas ou de hipersensibilidade graves a excipientes (por exemplo, polietileno glicol [PEG] 300 e polissorbato 80).
• Intervalo QT corrigido basal (QTc) > 470 ms ou história prévia de prolongamento do intervalo QT durante o uso de outros medicamentos.
• Fração de ejeção ventricular (Ef) ≤ 50% na linha de base.
• História de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) documentada, classe II/III/IV da New York Heart Association, com história de dispneia, ortopneia ou edema que requeira tratamento atual com inibidores da enzima de conversão da angiotensina, bloqueadores dos receptores da angiotensina II, betabloqueadores ou diuréticos . NOTA: O uso desses medicamentos para o tratamento da hipertensão é permitido.
• Arritmias não controladas de alto risco (taquicardia ventricular, bloqueio atrioventricular [AV] de alto grau, arritmias supraventriculares que não são adequadamente controladas por frequência) que requerem tratamento atual com os seguintes medicamentos antiarrítmicos: flecainida, moricizina ou propafenona.
• História de doença arterial coronariana ativa ou angina instável.
• Neuropatia periférica ≥ grau 2.
• Tratamento com imunossupressores crônicos (por exemplo, ciclosporina após transplante).
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, indivíduos positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) recebendo terapia antirretroviral combinada, infecção grave ou sistêmica ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Outros medicamentos, ou condição médica ou psiquiátrica aguda/crônica grave, ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do medicamento do estudo, ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o assunto inadequado para entrar neste estudo.