Lactato de Dovitinibe, Cloridrato de Gencitabina e Capecitabina no Tratamento de Pacientes com Tumores Sólidos Avançados ou Metastáticos, Câncer Pancreático e Câncer Biliar

Critério de inclusão:

• Parte A: tumores sólidos confirmados histologicamente ou citologicamente que são avançados ou metastáticos que a combinação de gencitabina é considerada terapia padrão ou uma opção racional
• Parte B: adenocarcinoma do pâncreas ou do trato biliar (colangiocarcinoma) confirmado histologicamente ou citologicamente, avançado ou metastático
• Parte B: deve ter lesões tumorais passíveis de biópsia segura e dispostas a consentir com biópsias tumorais
• Pacientes com pelo menos um local mensurável da doença, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.1, que não foram previamente irradiados
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Expectativa de vida >= 3 meses
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500 células/mm^3
• Plaquetas >= 100.000 células/mm^3
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Aspartato aminotransferase (AST)/transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) e alanina aminotransferase (ALT)/transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) = < 1,5 x Limite Superior do Normal (LSN)
• Bilirrubina = < 1,5 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Razão normalizada internacional (INR) =< 1,5 (a anticoagulação é permitida se INR alvo =< 1,5 em uma dose estável de varfarina ou em uma dose estável de heparina de baixo peso molecular (LMW) heparina por > 2 semanas na primeira dose de agente do estudo); se o exame de urina mostrar proteinúria, a coleta de urina de 24 horas deve ser realizada e a proteína da urina de 24 horas deve ser < 2 gramas para ser elegível
• Disposto e capaz de tomar a medicação oral, cumprir as consultas agendadas, o plano de tratamento e os exames laboratoriais
• Capacidade de entender e vontade de assinar um consentimento informado por escrito, um consentimento informado assinado deve ser obtido antes de quaisquer procedimentos específicos

Critério de exclusão:

• Parte B: Pacientes com história de outra malignidade nos últimos três anos antes da entrada no estudo, com exceção de carcinoma in situ do colo uterino adequadamente tratado ou câncer de pele (como carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular ou não câncer de pele melanomatoso)
• Pacientes que receberam a última administração de uma terapia anticancerígena incluindo quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal e anticorpos monoclonais (mas excluindo nitrosourea, mitomicina-C, terapia direcionada e radiação) = < 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo, ou que tenham não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia
• Pacientes que receberam a última administração de nitrosourea ou mitomicina-C = < 6 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Pacientes que receberam terapia direcionada (por exemplo, sunitinibe, sorafenibe, pazopanibe) =< 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Pacientes que fizeram radioterapia =< 4 semanas antes de iniciar o medicamento em estudo, ou =< semanas antes de iniciar o medicamento em estudo no caso de radioterapia localizada (por exemplo, para fins analgésicos ou para lesões líticas com risco de fratura) ou que não se recuperaram de toxicidades de radioterapia
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte (por exemplo, intratorácica, intra-abdominal ou intra-pélvica), biópsia aberta ou lesão traumática significativa = < 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo, ou pacientes que tiveram procedimentos menores, biópsias percutâneas ou colocação de dispositivo de acesso vascular = < 1 semana antes para iniciar o medicamento do estudo, ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento ou lesão
• História ou presença de arritmias ventriculares graves não controladas ou presença de fibrilação atrial grave não controlada
• Bradicardia em repouso clinicamente significativa
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) conhecida avaliada por ecocardiograma 2-D (ECO) < 50% ou limite inferior do normal (o que for maior) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) < 45% ou limite inferior do normal (o que for maior )
• Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da entrada no estudo: infarto do miocárdio (IM), angina grave/instável, Enxerto de Revascularização do Miocárdio (CABG), Insuficiência Cardíaca Congestiva (CHF), Acidente Vascular Cerebral (AVC), Ataque Isquêmico Transitório (AIT) , Embolia Pulmonar (EP)
• Hipertensão não controlada definida por pressão arterial sistólica (PAS) >= 160 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) >= 100 mm Hg, com ou sem medicação anti-hipertensiva
• pericardite prévia; derrame pleural clinicamente significativo nos últimos 12 meses ou ascite atual requerendo duas ou mais intervenções/mês
• Qualquer comprometimento gastrointestinal (GI) ativo que, na opinião do investigador, prejudicaria ou alteraria a absorção de dovitinibe (p. colite ulcerosa ou doença de Crohn)
• Resultado do teste hemo oculto positivo dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo
• Cirrose, hepatite crônica ativa ou hepatite crônica persistente
• Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (o teste de HIV não é obrigatório)
• Pacientes em tratamento anticoagulante oral com doses terapêuticas de varfarina com INR meta >= 1,5; pacientes recebendo anticoagulação por injeção subcutânea, como heparina, enoxaparaína, fondaparinix, que não se espera que interajam com os medicamentos do estudo, serão elegíveis
• História de alcoolismo, dependência de drogas ou qualquer condição psiquiátrica ou psicológica que, na opinião do investigador, prejudicaria a adesão ao estudo
• Diarréia descontrolada >= Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) grau 2
• Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, infecção ativa ou descontrolada) que pode causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer o cumprimento do protocolo
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a uma histerectomia ou que não estiveram naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (por exemplo, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores), devem ter um teste de gravidez sérico negativo = < 3 dias antes do início do tratamento do estudo
• Mulheres com potencial para engravidar, que são biologicamente capazes de conceber, não empregando duas formas de contracepção altamente eficazes; homens que não usam pelo menos uma forma de contracepção altamente eficaz serão excluídos; contracepção altamente eficaz (por ex. preservativo masculino com espermicida, diafragma com espermicida, dispositivo intra-uterino) deve ser usado por ambos os sexos durante o estudo e deve ser continuado por 8 semanas após o término do tratamento do estudo; anticoncepcionais orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​podem ser afetados pelas interações do citocromo P450 e, portanto, não são considerados eficazes para este estudo
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas ou que apresentam sinais/sintomas atribuíveis a metástases cerebrais e não foram avaliados com imagem radiológica para descartar a presença de metástases cerebrais