Довитиниба лактат, гемцитабина гидрохлорид и капецитабин в лечении пациентов с прогрессирующими или метастатическими солидными опухолями, раком поджелудочной железы и раком желчных путей

Критерии включения:

• Часть A: солидные опухоли, подтвержденные гистологически или цитологически, которые могут быть прогрессирующими или метастатическими, что комбинация гемцитабина считается стандартной терапией или рациональным вариантом
• Часть B: гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома поджелудочной железы или желчевыводящих путей (холангиокарцинома), распространенная или метастатическая
• Часть B: должны иметь опухолевые поражения, поддающиеся безопасной биопсии, и желающие дать согласие на биопсию опухоли.
• Пациенты с хотя бы одним поддающимся измерению очагом заболевания в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1, которые ранее не подвергались облучению.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности = < 1
• Ожидаемая продолжительность жизни> = 3 месяца
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500 клеток/мм^3
• Тромбоциты >= 100 000 клеток/мм^3
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT) и аланинаминотрансфераза (АЛТ)/сывороточная глутаматпировиноградная трансаминаза (SGPT) = < 1,5 x Верхний предел нормы (ВГН)
• Билирубин = < 1,5 х ВГН
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 (антикоагулянтная терапия разрешена, если целевое МНО = < 1,5 на стабильной дозе варфарина или на стабильной дозе низкомолекулярного гепарина (НМ) гепарина в течение > 2 недель при первой дозе исследуемый агент); если анализ мочи показывает протеинурию, необходимо провести сбор 24-часовой мочи, а белок в 24-часовой моче должен быть < 2 граммов, чтобы соответствовать требованиям.
• Желание и способность принимать пероральные препараты, соблюдение графика посещений, плана лечения и лабораторных анализов
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие, подписанное информированное согласие должно быть получено до любых конкретных процедур.

Критерий исключения:

• Часть B: пациенты с другой злокачественной опухолью в анамнезе в течение последних трех лет до включения в исследование, за исключением адекватно леченной карциномы in situ шейки матки или рака кожи (такого как базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома или не- меланомный рак кожи)
• Пациенты, которые в последний раз получали противораковую терапию, включая химиотерапию, иммунотерапию, гормональную терапию и моноклональные антитела (но исключая нитрозомочевину, митомицин-С, таргетную терапию и лучевую терапию) = < 4 недель до начала приема исследуемого препарата, или у которых не оправились от побочных эффектов такой терапии
• Пациенты, получившие последнее введение нитромочевины или митомицина-С =< 6 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
• Пациенты, получившие таргетную терапию (например, сунитиниб, сорафениб, пазопаниб) = < 2 недель до начала приема исследуемого препарата или те, кто не оправился от побочных эффектов такой терапии
• Пациенты, которые прошли лучевую терапию =< 4 недель до начала приема исследуемого препарата или =< недель до начала приема исследуемого препарата в случае локальной лучевой терапии (например, с целью обезболивания или литических поражений с риском перелома), или которые не выздоровели от токсичности лучевой терапии
• Пациенты, перенесшие серьезные хирургические вмешательства (например, внутригрудная, внутрибрюшная или внутритазовая), открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение = < 4 недель до начала приема исследуемого препарата, или пациенты, перенесшие небольшие процедуры, чрескожную биопсию или установку сосудистого доступа = < 1 недели до к началу приема исследуемого препарата, или которые не оправились от побочных эффектов такой процедуры или травмы
• История или наличие серьезных неконтролируемых желудочковых аритмий или наличие серьезной неконтролируемой фибрилляции предсердий
• Клинически значимая брадикардия в покое
• Известная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), оцениваемая по 2-D эхокардиограмме (ЭХО) < 50% или нижний предел нормы (в зависимости от того, что выше) или сканирование с множественным стробированием (MUGA) < 45% или нижний предел нормы (в зависимости от того, что выше) )
• Любое из следующего в течение 6 месяцев до включения в исследование: инфаркт миокарда (ИМ), тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное шунтирование (АКШ), застойная сердечная недостаточность (ЗСН), нарушение мозгового кровообращения (ЦВС), транзиторная ишемическая атака (ТИА) , Легочная эмболия (ТЭЛА)
• Неконтролируемая гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением (САД) >= 160 мм рт. ст. и/или диастолическим артериальным давлением (ДАД) >= 100 мм рт. ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них
• Перенесенный перикардит; клинически значимый плеврит в течение предшествующих 12 месяцев или текущий асцит, требующий двух или более вмешательств в месяц
• Любое активное желудочно-кишечное (ЖКТ) нарушение, которое, по мнению исследователя, может ухудшить или изменить всасывание довитиниба (например, язвенный колит или болезнь Крона)
• Положительный результат теста на гемоккульт в течение 14 дней до начала исследуемого лечения
• Цирроз, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит
• Известный диагноз инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование на ВИЧ не является обязательным)
• Пациенты, которые в настоящее время получают пероральные антикоагулянты с терапевтическими дозами варфарина с целевым МНО >= 1,5; пациенты, получающие антикоагулянты путем подкожной инъекции, такие как гепарин, эноксапараин, фондапариникс, которые, как ожидается, не будут взаимодействовать с исследуемыми препаратами, будут иметь право на участие.
• История алкоголизма, наркомании или любого психического или психологического состояния, которое, по мнению исследователя, может ухудшить соблюдение режима исследования.
• Неконтролируемая диарея >= Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) степени 2
• Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, активная или неконтролируемая инфекция), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или поставить под угрозу соблюдение протокола
• Беременные или кормящие женщины
• Женщины детородного возраста, определяемые как половозрелые женщины, которые не подверглись гистерэктомии или которые не находились в естественной постменопаузе в течение по крайней мере 12 месяцев подряд (например, у которых были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд), должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность = < 3 дней до начала исследуемого лечения
• Женщины детородного возраста, которые биологически способны к зачатию, не используя две формы высокоэффективной контрацепции; мужчины, не использующие хотя бы одну форму высокоэффективной контрацепции, будут исключены; высокоэффективная контрацепция (например, мужской презерватив со спермицидом, диафрагма со спермицидом, внутриматочная спираль) должны использоваться представителями обоих полов во время исследования и должны продолжаться в течение 8 недель после окончания исследуемого лечения; оральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут подвергаться взаимодействию с цитохромом Р450 и поэтому не считаются эффективными для данного исследования.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг или имеющие признаки/симптомы, связанные с метастазами в головной мозг, и не обследованные с помощью радиологической визуализации для исключения наличия метастазов в головной мозг.