Células R-MVST para tratamento de infecções virais
Estudo de Fase I de Imunoterapia Adotiva de Infecção Viral Refratária com Células T (R-MVST) Específicas de Vírus Geradas Rapidamente Ex Vivo
O objetivo principal é determinar a segurança e a viabilidade da administração de células R-MVST a pacientes com reativação viral refratária e/ou doença sintomática causada pelo vírus Epstein Barr (EBV), citomegalovírus (CMV), adenovírus (ADV) ou vírus BK. As células R-MVST serão geradas sob demanda a partir dos doadores saudáveis parcialmente compatíveis com o antígeno leucocitário humano (HLA) (mínimo haploidêntico) ou do doador alotransplante original, se disponível. O investigador monitorará de perto os receptores quanto a possíveis toxicidades, incluindo doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) pós-infusão.
Os objetivos secundários são determinar o efeito da infusão de R-MVST na carga viral, possível recuperação da imunidade antiviral pós-infusão e evidências de respostas clínicas e sobrevida global. Os receptores serão monitorados quanto à falha secundária do enxerto no dia 28 após a infusão de R-MVST.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Desde a infância, a maioria dos humanos saudáveis é exposta a vírus comuns, como CMV, EBV, BK e poliomavírus humanos relacionados e vírus do herpes. Em circunstâncias normais, essas infecções são bem controladas pelo sistema imunológico adaptativo, mas nunca eliminadas. Em vez disso, eles são bastante inativos e produzem relativamente poucas consequências ou sintomas. No entanto, quando a imunidade mediada por células T é suprimida, esses vírus dormentes são reativados e podem causar um órgão-alvo significativo ou uma síndrome sistêmica grave. Esta reativação viral contribui para a morbidade e mortalidade em receptores de transplante alogênico de células-tronco (HCT) e transplantes de órgãos sólidos (SOT), e pode afetar muitos outros pacientes que recebem terapias imunossupressoras ou têm patologia subjacente que afeta a função das células T, incluindo pacientes com doenças autoimunes doenças, imunodeficiências congênitas ou HIV/AIDS. Como resultado de uma resposta imune enfraquecida, a profilaxia antiviral convencional ou o tratamento com aciclovir e ganciclovir/foscarnet (para CMV) ou rituximabe (contra EBV) nem sempre são eficazes.
O principal objetivo deste estudo é testar se a administração de um produto celular experimental pode tratar a infecção viral em pacientes com condições que causam mau funcionamento do sistema imunológico, como infecções causadas por vírus como Citomegalovírus (CMV), Epstein-Barr Vírus (EBV), vírus BK ou adenovírus. O produto celular é chamado de células T específicas de vírus geradas rapidamente ou R-MVST.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Nurse Navigator
- Número de telefone: (212) 342 5162
- E-mail: cancerclinicaltrials@cumc.columbia.edu
Locais de estudo
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10032
- Recrutamento
- Columbia University Irving Medical Center
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Contato:
- Pawel Muranski, MD
- Número de telefone: 212-305-9326
- E-mail: pjm2170@cumc.columbia.edu
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Investigador principal:
- Pawel Muranski, MD
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão do destinatário:
- Homens e mulheres com 18 anos ou mais de todos os grupos étnicos serão elegíveis para o tratamento
- Pacientes com história de HCT ou SOT que demonstram evidências de reativação viral e/ou infecção manifestando-se como órgão-alvo ou doença sistêmica devido a um ou mais dos seguintes vírus: vírus EBV, CMV, ADV ou BK e resposta subótima ao padrão de terapia de cuidado.
- Infecção viral recorrente ou múltipla. RVI definido como ocorrência de mais de um episódio de reativação que requer intervenção ou doença sintomática em receptor de HCT alogênico que requer tratamento padrão de cuidados. MVI definido como mais de um vírus reativando (definido pela positividade da PCR) ou causando doença sistêmica ou de órgão-alvo sintomática. Pelo menos uma dessas reativações virais exigiu padrão de intervenção de cuidados. Nenhum padrão de terapia de cuidado é definido para ADV e BK. Pacientes com múltiplas infecções/reativações serão elegíveis desde que pelo menos uma dessas infecções virais atenda ao critério de "refratária".
Critérios de exclusão do destinatário:
- Pacientes com outras infecções não controladas, exceto por CMV, EBV, ADV ou BK. Para infecções bacterianas, os pacientes devem estar recebendo terapia definitiva e não apresentar sinais de progressão da infecção por 72 horas antes do dia da infusão. Para infecções fúngicas, os pacientes devem estar recebendo terapia antifúngica sistêmica definitiva e não apresentar sinais de infecção progressiva por 1 semana antes da infusão de R-MVST. A progressão da infecção é definida como instabilidade hemodinâmica atribuível à sepse ou novos sintomas, piora dos sinais físicos ou achados radiográficos atribuíveis à infecção. Febre persistente sem outros sinais ou sintomas não será interpretada como progressão da infecção
- Pacientes que recebem corticosteroides em ≥ 0,5mg/kg de prednisona ou equivalente.
- Pacientes que receberam globulina anti-timócito (ATG, Alemtuzumab (Campath) ou outros anticorpos monoclonais imunossupressores de células T nos últimos 28 dias).
- Pacientes que receberam metotrexato ou outros imunossupressores do tipo antimetabólito que são tóxicos para células T em proliferação nos últimos 7 dias.
- Pacientes que receberam fotoférese extracorpórea nos últimos 28 dias.
- Pacientes que receberam agentes inibidores de checkpoint (por exemplo, nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab) dentro de 3 meias-vidas do medicamento da dose mais recente para a infusão de R-MVST.
- Recebeu infusão de linfócitos do doador nos últimos 28 dias.
- Evidência de GVHD ≥ grau 2
- Evidência de rejeição aguda comprovada por biópsia em receptores SOT
- Recidiva ativa e descontrolada de malignidade
- Pacientes grávidas ou amamentando.
- Mulher com potencial para engravidar ou homem com uma parceira com potencial para engravidar, que não deseja usar um método contraceptivo altamente eficaz.
- Doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
- Pacientes que receberam produto experimental (IND) dentro de 14 dias após a infusão das células R-MVST.
Os critérios de inclusão e exclusão de doadores serão seguidos de acordo com o SOP de BMT mais atual (seleção de doadores, avaliação de doadores e recusa de doadores).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Grupo A: Receptor de Transplante de Células Tronco Alogênicas (SCT)
Os níveis de dose selecionados para o Grupo A são baseados na experiência anterior com células VST em receptores de HCT e são menores do que no Grupo B (receptores de SOT), pois as células R-MVST derivadas de doadores têm maior probabilidade de persistir em receptores de HCT dos mesmos doadores . Assim, existe teoricamente um maior risco de desenvolvimento de GVHD neste subconjunto de pacientes. Cada grupo passará por escalonamento de dose independente. Os indivíduos receberão uma dose única de células R-MVST e serão acompanhados quanto à toxicidade e GVHD por 28 dias após a infusão. Até duas doses adicionais podem ser administradas, com intervalo mínimo de 28 dias, se a segurança da coorte for estabelecida e os critérios de reinfusão forem atendidos. Um novo período de monitoramento de segurança de 28 dias ocorrerá para cada infusão adicional. Os indivíduos serão acompanhados quanto a possíveis respostas virológicas e clínicas por até 1 ano após a infusão inicial de R-MVST. |
Os produtos R-MVST serão fabricados individualmente para cada paciente a partir de um doador selecionado; é uma profilaxia antiviral e tratamento da reativação viral. Aumento da dose de SCT: Coorte / Dose de R-MVST
Escalonamento de dose de SOT: Coorte / Dose de R-MVST
Outros nomes:
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Experimental: Grupo B: Receptores de transplante de órgãos sólidos (SOT)
Em receptores SOT, o estudo usará doses mais altas de células R-MVST, pois as células T antivirais infundidas têm menos probabilidade de persistir a longo prazo e causar GVHD, com base no perfil de segurança das células PyVST usadas para terapia de PML em sujeitos não-HCT. Os indivíduos receberão uma dose única de células R-MVST e serão acompanhados quanto à toxicidade e GVHD por 28 dias após a infusão. Até duas doses adicionais podem ser administradas, com intervalo mínimo de 28 dias, se a segurança da coorte for estabelecida e os critérios de reinfusão forem atendidos. Um novo período de monitoramento de segurança de 28 dias ocorrerá para cada infusão adicional. Os indivíduos serão acompanhados quanto a possíveis respostas virológicas e clínicas por até 1 ano após a infusão inicial de R-MVST. |
Os produtos R-MVST serão fabricados individualmente para cada paciente a partir de um doador selecionado; é uma profilaxia antiviral e tratamento da reativação viral. Aumento da dose de SCT: Coorte / Dose de R-MVST
Escalonamento de dose de SOT: Coorte / Dose de R-MVST
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Incidência de toxicidade que leva ao ponto final de segurança
Prazo: Até 28 dias após a infusão de R-MVST
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Isto é para medir a incidência de toxicidade pós-infusão.
As toxicidades a serem consideradas incluem: toxicidade GI, toxicidade renal, toxicidade hemorrágica, toxicidade cardiovascular, hipotensão, arritmia cardíaca e disfunção sistólica ventricular esquerda), toxicidade neurológica (sonolência e convulsão), toxicidade de coagulação, toxicidade vascular e toxicidade pulmonar.
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Até 28 dias após a infusão de R-MVST
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Incidência de GVHD pós-infusão que leva ao desfecho de segurança
Prazo: Até 28 dias após a infusão de R-MVST
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Isto é para medir a incidência de GVHD pós-infusão.
O endpoint de segurança será definido como GVHD aguda de novo grau IV dentro de 28 dias da última dose de R-MVST, ou eventos adversos relacionados à infusão de graus 3-5 dentro de 28 dias da última dose de CTL, ou graus 4-5 não eventos adversos hematológicos dentro de 28 dias da última dose de CTL que não são devidos à infecção pré-existente ou à malignidade original ou comorbidades pré-existentes, conforme definido pelo N a tion a l C a n c e r I n s t u t e (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Eventos (CTCAE), Versão 5.0.
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Até 28 dias após a infusão de R-MVST
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Porcentagem de indivíduos com boa resposta na carga viral ou melhora da doença do órgão-alvo
Prazo: Até 1 ano após a infusão inicial de R-MVST
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Isso é para medir o efeito da infusão de R-MVST na carga viral e possível recuperação da imunidade antiviral pós-infusão. Indivíduos com resposta completa, resposta parcial e doença estável serão contabilizados. Se o paciente tiver envolvimento de órgãos-alvo, a doença será monitorada quanto à evidência de resposta clínica. No caso de linfoma PTLD/EBV, os critérios padrão de Cheson serão aplicados (Cheson, Pfistner et al. 2007) para pacientes adultos. |
Até 1 ano após a infusão inicial de R-MVST
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Taxa de sobrevivência geral
Prazo: Até 1 ano após a infusão inicial de R-MVST
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Isso é para medir o efeito da infusão de R-MVST na carga viral e possível recuperação da imunidade antiviral pós-infusão.
A porcentagem de pessoas em um grupo de estudo ou tratamento que ainda estão vivas por um determinado período de tempo após o diagnóstico ou o início do tratamento de uma doença, como o câncer.
A taxa de sobrevida geral é frequentemente declarada como uma taxa de sobrevida de cinco anos, que é a porcentagem de pessoas em um estudo ou grupo de tratamento que estão vivas cinco anos após o diagnóstico ou o início do tratamento.
Também chamado de taxa de sobrevivência.
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Até 1 ano após a infusão inicial de R-MVST
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Incidência de falha secundária do enxerto
Prazo: Dia 28 após a infusão de R-MVST
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A falha secundária do enxerto é definida como o enxerto inicial de neutrófilos seguido de declínio subsequente no ANC para < 500/mm3 para três medições consecutivas em dias diferentes, sem resposta à terapia com fator de crescimento que persiste por pelo menos 14 dias na ausência de uma causa conhecida, como recaída.
A falha secundária do enxerto será avaliada 28 dias após a infusão de R-MVST em receptores de alo-HCT e em receptores de transplante de órgãos sólidos.
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Dia 28 após a infusão de R-MVST
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Pawel Muranski, MD, Assistant Professor of Medicine and Pathology and Cell Biology
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Englund J, Feuchtinger T, Ljungman P. Viral infections in immunocompromised patients. Biol Blood Marrow Transplant. 2011 Jan;17(1 Suppl):S2-5. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.11.008. No abstract available.
- Tanaka Y, Kurosawa S, Tajima K, Tanaka T, Ito R, Inoue Y, Okinaka K, Inamoto Y, Fuji S, Kim SW, Tanosaki R, Yamashita T, Fukuda T. Analysis of non-relapse mortality and causes of death over 15 years following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2016 Apr;51(4):553-9. doi: 10.1038/bmt.2015.330. Epub 2016 Jan 11.
- Hill JA, Mayer BT, Xie H, Leisenring WM, Huang ML, Stevens-Ayers T, Milano F, Delaney C, Sorror ML, Sandmaier BM, Nichols G, Zerr DM, Jerome KR, Schiffer JT, Boeckh M. The cumulative burden of double-stranded DNA virus detection after allogeneic HCT is associated with increased mortality. Blood. 2017 Apr 20;129(16):2316-2325. doi: 10.1182/blood-2016-10-748426. Epub 2017 Feb 16.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Infecções
- Doenças Virais
- Infecções por vírus de DNA
- Infecções Herpesviridae
- Infecções por Vírus Tumorais
- Infecções pelo vírus Epstein-Barr
- Infecções por Citomegalovírus
- Infecções por Adenoviridae
- Técnicas de investigação
- Técnicas de laboratório clínico
- Técnicas e procedimentos de diagnóstico
- Diagnóstico
- Técnicas citológicas
- Fenômenos fisiológicos celulares
- Contagem de células
Outros números de identificação do estudo
- AAAS9079
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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