Segurança e Eficácia do Avelumabe no Adenocarcinoma do Intestino Delgado

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito assinado e datado.
• Homem ou mulher ≥ 18 anos de idade.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
• Adenocarcinoma do intestino delgado confirmado histologicamente que é avançado (não passível de cirurgia) ou metastático (estágio clínico IV). Para fins deste estudo, os tumores ampulares são considerados parte do duodeno e são classificados como adenocarcinomas do intestino delgado.
• Pelo menos uma lesão mensurável, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1, que não tenha sido previamente irradiada e que possa ser acompanhada por TC ou RM.

• Função adequada dos órgãos, incluindo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
  • Plaquetas ≥ 100 × 109/L
  • Hemoglobina ≥ 9/g/dL (pode ter sido transfundido)
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
  • Aspartato aminotransferase (AST/SGOT) e alanina aminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × LSN (ou ≤ 5 × LSN se houver metástases hepáticas)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina estimada ≥ 30 mL/min, conforme calculado usando a equação de Cockcroft-Gault (CG)
• Tecido de arquivo [bloco(s) de parafina ou lâminas não coradas de bloco(s) de parafina] do tumor primário e/ou de um local metastático considerado razoavelmente disponível antes do início do tratamento, ou vontade de se submeter a uma nova biópsia do tumor pré-tratamento. (Antes de iniciar o tratamento, a equipe de triagem deve ter a documentação de que um arquivo ou espécime de tumor fresco foi solicitado de uma instalação local ou externa. No entanto, a posse física do tecido solicitado ou a espera pela análise histológica ou a confirmação de que uma amostra adquirida contém tecido tumoral suficiente para análise não é um requisito antes de iniciar o tratamento.) Se nenhum tecido de arquivo estiver disponível e o paciente consentir com uma nova biópsia, mas a lesão do paciente for considerada inacessível para uma biópsia segura, o paciente poderá se inscrever se for elegível.

• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino capazes de gerar filhos com parceiras do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método altamente eficaz (definido como menos de 1% de taxa de falha por ano) e um método contraceptivo eficaz adicional (Apêndice 4) de 15 dias antes da administração do primeiro tratamento experimental até pelo menos 60 dias após a dose final de avelumabe do participante do estudo.

  • Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis ou pós-menopáusicas (i.e. paciente não fez laqueadura tubária bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa; ou não foi amenorréica por 12 meses sem uma causa médica alternativa). O estado pós-menopausa em mulheres com menos de 55 anos de idade deve ser confirmado com um nível sérico de hormônio folículo-estimulante (FSH) dentro da faixa de referência laboratorial para mulheres pós-menopáusicas.
  • Pacientes do sexo masculino capazes de gerar filhos são definidos como aqueles que não são cirurgicamente estéreis (i.e. paciente não fez vasectomia).
• Teste de gravidez sérico (para mulheres com potencial para engravidar) negativo na triagem.
• É permitida a reinscrição de um sujeito que interrompeu o estudo como uma falha na triagem pré-tratamento (ou seja, um paciente consentido que não recebeu avelumabe). Se reinscrito, o sujeito deve ser novamente consentido. Somente os procedimentos de triagem realizados fora do tempo especificado pelo protocolo devem ser repetidos.

Critério de exclusão:

• Não há restrição quanto ao número de terapias anteriores. No entanto, a terapia anterior com anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para proteínas reguladoras de células T, incluindo, entre outros, não é permitida: imunoterapia prévia com IL-2 ou IFN-α, ou um anti-PD-1 (incluindo nivolumab), anti -PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anticorpo anti-antígeno associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluindo ipilimumabe) ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou caminhos de ponto de verificação.
• Dentro de 28 dias antes da primeira dose de avelumabe: tratamento anticancerígeno, cirurgia de grande porte que exija anestesia geral ou uso de qualquer agente experimental.
• Dentro de 14 dias antes da primeira dose de avelumabe: Radioterapia terapêutica ou paliativa. (Indivíduos recebendo bisfosfonato ou denosumabe são elegíveis desde que o tratamento tenha sido iniciado pelo menos 14 dias antes da primeira dose de avelumabe.)

• Uso atual de medicamentos imunossupressores, exceto os seguintes:

  • Os indivíduos estão autorizados a usar corticosteróides com absorção sistêmica mínima (por exemplo, tópico, ocular, intra-articular, intranasal e inalatório);
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente são permitidos;
  • Um curso breve (menos de 3 semanas) de corticosteroides para profilaxia (p. Pré-medicação para tomografia computadorizada contra alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por um alérgeno de contato) é permitida.
• Doença maligna anterior, exceto adenocarcinoma do intestino delgado, nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma de células basais ou escamosas da pele ou carcinoma cervical in situ considerado tratado curativamente (ou seja, remissão completa alcançada pelo menos 2 anos antes da primeira dose de avelumabe E terapia adicional não necessária durante o tratamento do estudo).

• Todos os indivíduos com metástases cerebrais devem atender aos seguintes critérios:

  • Metástases cerebrais que foram tratadas localmente e estão clinicamente estáveis ​​por pelo menos 2 semanas antes da inscrição
  • Ausência de sintomas neurológicos contínuos relacionados com a localização cerebral da doença (as sequelas decorrentes do tratamento das metástases cerebrais são aceitáveis.
  • Os indivíduos devem estar sem esteróides ou em uma dose estável ou decrescente de ≤ 10 mg de prednisona diária (ou equivalente)
• Recebimento de qualquer transplante de órgão, incluindo transplante alogênico de células-tronco.

• Infecções agudas ou crônicas significativas que requerem terapia sistêmica.

  • História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
  • Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) na triagem (antígeno de superfície do HBV ou RNA do HCV positivo se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo).

• Doença autoimune ativa com possibilidade razoável de deterioração clinicamente significativa ao receber um agente imunoestimulante:

  • Indivíduos com diabetes mellitus tipo 1, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
• Doença pulmonar intersticial sintomática ou que pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a drogas.
• Asma não controlada [definida como tendo 3 ou mais das seguintes características de asma parcialmente controlada dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo: sintomas diurnos mais de duas vezes por semana, qualquer limitação de atividades, quaisquer sintomas noturnos/despertar, necessidade de alívio/resgate inalador mais de duas vezes por semana, ou função pulmonar conhecida (PFE ou VEF1) sem administração de broncodilatador < 80% do previsto ou melhor pessoal (se conhecido)].
• Insuficiência cardíaca congestiva sintomática atual (New York Heart Association > classe II), arritmia cardíaca instável que requer terapia (p. medicação ou marca-passo), angina instável (p. desconforto torácico novo, piora ou persistente) ou hipertensão não controlada (sistólica > 160 mmHg ou diastólica > 100 mmHg). Ou qualquer um dos seguintes ocorrendo dentro de 6 meses (180 dias) antes da primeira dose de avelumabe: infarto do miocárdio, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório ou arritmia cardíaca grave que requeira medicação. (É permitido o uso de medicação anti-hipertensiva para controlar a pressão arterial.)
• Tratamento concomitante com uma droga não permitida.
• Exigência de terapia anticoagulante com antagonistas orais da vitamina K, como Coumadin (varfarina). São permitidos anticoagulantes de baixa dosagem para a manutenção da patência em um dispositivo de acesso venoso central ou para a prevenção de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. O uso terapêutico de heparina de baixo peso molecular é permitido.
• Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior que não foi reduzida para Grau 1 [Critérios Comuns de Toxicidade para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI CTCAE) versão 4.03; no entanto, alopecia e neuropatia sensorial Grau ≤ 2 são aceitáveis.
• Reações de hipersensibilidade graves conhecidas (Grau ≥ 3 NCI-CTCAE v4.03) a anticorpos monoclonais, incluindo hipersensibilidade ao agente experimental ou a qualquer componente de suas formulações, ou história de anafilaxia.
• A vacinação dentro de 28 dias após a primeira dose de avelumabe e durante o teste é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas (por exemplo, vacina inativada contra influenza).
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Abuso conhecido de álcool ou drogas.
• Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente.
• Outra condição médica aguda ou crônica grave, incluindo colite, doença inflamatória intestinal, pneumonite, fibrose pulmonar ou condição psiquiátrica, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.