Sicherheit und Wirksamkeit von Avelumab beim Adenokarzinom des Dünndarms

Einschlusskriterien:

• Unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung.
• Mann oder Frau ≥ 18 Jahre.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
• Histologisch bestätigtes Adenokarzinom des Dünndarms, das fortgeschritten (für eine Operation nicht zugänglich) oder metastasiert (klinisches Stadium IV) ist. Für die Zwecke dieser Studie werden ampulläre Tumoren als Teil des Zwölffingerdarms betrachtet und als Adenokarzinome des Dünndarms klassifiziert.
• Mindestens eine messbare Läsion gemäß den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1, die zuvor nicht bestrahlt wurde und auf die eine CT oder MRT folgen kann.

• Angemessene Organfunktion, einschließlich:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
  • Thrombozyten ≥ 100 × 109/L
  • Hämoglobin ≥ 9/g/dl (möglicherweise transfundiert)
  • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST/SGOT) und Alaninaminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × ULN (oder ≤ 5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault (CG)-Gleichung
• Archiviertes Gewebe [Paraffinblöcke oder ungefärbte Objektträger von Paraffinblöcken] aus dem Primärtumor und/oder einer Metastasenstelle, die vor Beginn der Behandlung als einigermaßen verfügbar erachtet wurde, oder Bereitschaft, sich vor der Behandlung einer neuen Tumorbiopsie zu unterziehen. (Vor Beginn der Behandlung muss das Screening-Team über Unterlagen verfügen, aus denen hervorgeht, dass eine archivierte oder frische Tumorprobe von einer örtlichen oder externen Einrichtung angefordert wurde. Der physische Besitz des angeforderten Gewebes oder das Warten auf eine histologische Analyse oder die Bestätigung, dass eine entnommene Probe ausreichend Tumorgewebe für die Analyse enthält, ist jedoch vor Beginn der Behandlung keine Voraussetzung.) Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist und der Patient einer neuen Biopsie zustimmt, die Läsion des Patienten jedoch als für eine sichere Biopsie unzugänglich erachtet wird, wird dem Patienten die Registrierung gestattet, sofern dies anderweitig möglich ist.

• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten, die Kinder zeugen können und deren Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind, müssen der Anwendung einer hochwirksamen Methode (definiert als Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr) und einer zusätzlichen wirksamen Verhütungsmethode zustimmen (Anhang 4). von 15 Tagen vor der ersten Studienbehandlung bis mindestens 60 Tage nach der letzten Avelumab-Dosis des Studienteilnehmers.

  • Als Frauen im gebärfähigen Alter gelten Frauen, die weder chirurgisch unfruchtbar noch postmenopausal sind (d. h. Der Patient hatte keine bilaterale Tubenligatur, keine bilaterale Oophorektomie oder eine vollständige Hysterektomie. oder seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache nicht amenorrhoisch war). Der postmenopausale Status bei Frauen unter 55 Jahren sollte durch einen Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) innerhalb des Laborreferenzbereichs für postmenopausale Frauen bestätigt werden.
  • Männliche Patienten, die in der Lage sind, Kinder zu zeugen, sind diejenigen, die nicht chirurgisch steril sind (d. h. Patient hatte keine Vasektomie).
• Serumschwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter) beim Screening negativ.
• Die erneute Einschreibung eines Probanden, der die Studie aufgrund eines Versagens im Screening vor der Behandlung abgebrochen hat (d. h. ein eingewilligter Patient, der kein Avelumab erhalten hat), ist zulässig. Bei einer erneuten Immatrikulation muss das Fach erneut eingewilligt werden. Lediglich die Screening-Verfahren, die außerhalb des im Protokoll festgelegten Zeitpunkts durchgeführt werden, müssen wiederholt werden.

Ausschlusskriterien:

• Eine Beschränkung der Anzahl der Vortherapien besteht nicht. Allerdings ist eine vorherige Therapie mit Antikörpern oder Arzneimitteln, die spezifisch auf T-Zell-Regulationsproteine ​​abzielen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden, nicht zulässig: Vorherige Immuntherapie mit IL-2 oder IFN-α oder einem Anti-PD-1-Antikörper (einschließlich Nivolumab). -PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder antizytotoxischer T-Lymphozyten-assoziierter Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab) oder ein anderer Antikörper oder ein Medikament, das speziell auf die T-Zell-Kostimulation abzielt oder Kontrollpunktwege.
• Innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis Avelumab: Krebsbehandlung, größere Operation, die eine Vollnarkose erfordert, oder die Verwendung eines Prüfpräparats.
• Innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis Avelumab: Therapeutische oder palliative Strahlentherapie. (Teilnahmeberechtigt sind Personen, die Bisphosphonat oder Denosumab erhalten, sofern die Behandlung mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis Avelumab begonnen wurde.)

• Derzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, mit Ausnahme der folgenden:

  • Den Probanden ist die Verwendung von Kortikosteroiden mit minimaler systemischer Absorption (z. B. topisch, okular, intraartikulär, intranasal und inhaliert);
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg Prednison oder einem Äquivalent pro Tag sind zulässig.
  • Eine kurze (weniger als 3 Wochen) Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. CT-Scan (Prämedikation gegen Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von nicht-autoimmunen Erkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch ein Kontaktallergen) ist zulässig.
• Frühere bösartige Erkrankungen außer einem Adenokarzinom des Dünndarms innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Zervixkarzinomen in situ, die als kurativ behandelt gelten (d. h. vollständige Remission, die mindestens 2 Jahre vor der ersten Dosis von Avelumab erreicht wurde UND während der Studienbehandlung keine zusätzliche Therapie erforderlich war).

• Von allen Probanden mit Hirnmetastasen wird erwartet, dass sie die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Hirnmetastasen, die lokal behandelt wurden und vor der Aufnahme mindestens 2 Wochen lang klinisch stabil waren
  • Keine anhaltenden neurologischen Symptome, die mit der Hirnlokalisation der Erkrankung in Zusammenhang stehen (Folgen, die eine Folge der Behandlung der Hirnmetastasen sind, sind akzeptabel.
  • Die Probanden müssen entweder keine Steroide mehr einnehmen oder eine stabile oder abnehmende Dosis von ≤ 10 mg Prednison (oder Äquivalent) täglich einnehmen.
• Erhalt einer Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation.

• Erhebliche akute oder chronische Infektionen, die eine systemische Therapie erfordern.

  • Bekannte positive Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder das erworbene Immundefizienzsyndrom (AIDS).
  • Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv).

• Aktive Autoimmunerkrankung mit begründeter Möglichkeit einer klinisch signifikanten Verschlechterung bei Einnahme eines immunstimulierenden Mittels:

  • Teilnahmeberechtigt sind Personen mit Typ-1-Diabetes mellitus, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keiner immunsuppressiven Behandlung bedürfen.
• Interstitielle Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann.
• Unkontrolliertes Asthma [definiert als das Vorliegen von 3 oder mehr der folgenden Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung: Tagessymptome mehr als zweimal pro Woche, jegliche Einschränkung der Aktivitäten, nächtliche Symptome/Aufwachen, Bedarf an Linderung/Rettung Inhalator mehr als zweimal pro Woche oder bekannte Lungenfunktion (PEF oder FEV1) ohne Verabreichung eines Bronchodilatators, die < 80 % des vorhergesagten Wertes oder der persönlichen Bestleistung (falls bekannt) beträgt].
• Aktuelle symptomatische Herzinsuffizienz (New York Heart Association > Klasse II), instabile Herzrhythmusstörungen, die einer Therapie bedürfen (z. B. Medikamente oder Herzschrittmacher), instabile Angina pectoris (z.B. neue, sich verschlimmernde oder anhaltende Brustbeschwerden) oder unkontrollierter Bluthochdruck (systolisch > 160 mmHg oder diastolisch > 100 mmHg). Oder eines der folgenden Ereignisse, das innerhalb von 6 Monaten (180 Tagen) vor der ersten Dosis von Avelumab auftritt: Myokardinfarkt, Koronar-/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehender ischämischer Anfall oder schwere Herzrhythmusstörung, die Medikamente erfordert. (Die Verwendung von blutdrucksenkenden Medikamenten zur Kontrolle des Blutdrucks ist erlaubt.)
• Gleichzeitige Behandlung mit einem nicht zugelassenen Arzneimittel.
• Erfordernis einer gerinnungshemmenden Therapie mit oralen Vitamin-K-Antagonisten wie Coumadin (Warfarin). Niedrig dosierte Antikoagulanzien zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit eines zentralen Venenzugangs oder zur Vorbeugung einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie sind zulässig. Der therapeutische Einsatz von niedermolekularem Heparin ist erlaubt.
• Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie, die nicht auf Grad 1 gesunken ist [National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.03; Alopezie und sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 sind jedoch akzeptabel.
• Bekannte schwere (Grad ≥ 3 NCI-CTCAE v4.03) Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper, einschließlich Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, oder Anaphylaxie in der Vorgeschichte.
• Eine Impfung innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis Avelumab und während der Studie ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung inaktivierter Impfstoffe (z. B. inaktivierter Grippeimpfstoff).
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
• Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind.
• Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Kolitis, entzündliche Darmerkrankung, Pneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Selbstmordgedanken oder -verhaltens; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen würden, dass der Patient für die Teilnahme an dieser Studie nicht geeignet ist.