Veiligheid en werkzaamheid van Avelumab bij adenocarcinoom van de dunne darm

Inclusiecriteria:

• Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming.
• Man of vrouw ≥ 18 jaar.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.
• Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de dunne darm dat gevorderd is (niet vatbaar voor chirurgie) of gemetastaseerd (klinisch stadium IV). Voor de doeleinden van deze studie worden ampullaire tumoren beschouwd als een deel van de twaalfvingerige darm en worden ze geclassificeerd als adenocarcinomen van de dunne darm.
• Ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1-criteria die niet eerder is bestraald en die kan worden gevolgd door CT of MRI.

• Adequate orgaanfunctie, waaronder:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
  • Bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L
  • Hemoglobine ≥ 9/g/dL (mogelijk getransfundeerd)
  • Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN)
  • Aspartaataminotransferase (AST/SGOT) en alanineaminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × ULN (of ≤ 5 × ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault (CG)-vergelijking
• Archiefweefsel [paraffineblok(ken) of ongekleurde objectglaasjes van paraffineblok(ken)] van de primaire tumor en/of een gemetastaseerde plaats die redelijkerwijs beschikbaar wordt geacht voorafgaand aan de start van de behandeling, of de bereidheid om een ​​nieuwe tumorbiopsie te ondergaan voorafgaand aan de behandeling. (Voordat de behandeling wordt gestart, moet het screeningsteam beschikken over documentatie dat er een archiefmonster of een nieuw tumorspecimen is aangevraagd bij een lokale of externe instelling. Fysiek bezit van aangevraagd weefsel of wachten op histologische analyse of bevestiging dat een verkregen monster tumorweefsel bevat dat voldoende is voor analyse is echter geen vereiste voorafgaand aan het starten van de behandeling.) Als er geen archiefmateriaal beschikbaar is en de patiënt instemt met een nieuwe biopsie, maar de laesie van de patiënt niet toegankelijk wordt geacht voor een veilige biopsie, mag de patiënt zich inschrijven als hij anderszins in aanmerking komt.

• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten die kinderen kunnen verwekken die vrouwelijke partners hebben die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om één zeer effectieve methode te gebruiken (gedefinieerd als minder dan 1% faalpercentage per jaar) en één aanvullende effectieve anticonceptiemethode (bijlage 4). vanaf 15 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van de proefbehandeling tot ten minste 60 dagen na de laatste dosis avelumab van de studiedeelnemer.

  • Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel of postmenopauzaal (d.w.z. patiënt heeft geen bilaterale tubaligatie, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie ondergaan; of gedurende 12 maanden geen amenorroe heeft gehad zonder alternatieve medische oorzaak). De postmenopauzale status bij vrouwen jonger dan 55 jaar moet worden bevestigd met een serum follikelstimulerend hormoon (FSH)-gehalte binnen de laboratoriumreferentiewaarden voor postmenopauzale vrouwen.
  • Mannelijke patiënten die kinderen kunnen verwekken, worden gedefinieerd als degenen die niet chirurgisch onvruchtbaar zijn (d.w.z. patiënt heeft geen vasectomie ondergaan).
• Serumzwangerschapstest (voor vrouwen die zwanger kunnen worden) negatief bij screening.
• Herinschrijving van een proefpersoon die het onderzoek heeft stopgezet wegens falen van de screening voorafgaand aan de behandeling (d.w.z. een patiënt met toestemming die geen avelumab heeft gekregen) is toegestaan. Bij herinschrijving moet de proefpersoon opnieuw worden goedgekeurd. Alleen de screeningsprocedures die buiten de in het protocol gespecificeerde timing worden uitgevoerd, moeten worden herhaald.

Uitsluitingscriteria:

• Er is geen beperking op het aantal eerdere therapieën. Eerdere therapie met een antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op regulerende T-cel-eiwitten, inclusief maar niet beperkt tot de volgende, is echter niet toegestaan: Voorafgaande immunotherapie met IL-2 of IFN-α, of een anti-PD-1 (inclusief nivolumab), -PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam (inclusief ipilimumab), of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointpaden.
• Binnen 28 dagen vóór de eerste dosis avelumab: behandeling tegen kanker, grote operaties waarvoor algehele anesthesie nodig is, of het gebruik van een onderzoeksmiddel.
• Binnen 14 dagen vóór de eerste dosis avelumab: Therapeutische of palliatieve radiotherapie. (Proefpersonen die bisfosfonaat of denosumab krijgen, komen in aanmerking, op voorwaarde dat de behandeling ten minste 14 dagen vóór de eerste dosis avelumab is gestart.)

• Huidig ​​gebruik van immunosuppressieve medicatie, met uitzondering van:

  • Proefpersonen mogen corticosteroïden gebruiken met minimale systemische absorptie (bijv. actueel, oculair, intra-articulair, intranasaal en ingeademd);
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses ≤10 mg/dag prednison of equivalent zijn toegestaan;
  • Een korte (minder dan 3 weken) kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. CT-scan premedicatie tegen contraststofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door een contactallergeen) is toegestaan.
• Eerdere kwaadaardige ziekte anders dan adenocarcinoom van de dunne darm in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of cervicaal carcinoom in situ dat als curatief wordt behandeld (d.w.z. volledige remissie bereikt ten minste 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis avelumab EN aanvullende therapie niet vereist tijdens de onderzoeksbehandeling).

• Alle proefpersonen met hersenmetastasen, verwacht degenen die aan de volgende criteria voldoen:

  • Hersenmetastasen die lokaal zijn behandeld en minimaal 2 weken voorafgaand aan inschrijving klinisch stabiel zijn
  • Geen aanhoudende neurologische symptomen die verband houden met de hersenlokalisatie van de ziekte (restverschijnselen die een gevolg zijn van de behandeling van de hersenmetastasen zijn aanvaardbaar.
  • Proefpersonen moeten steroïdenvrij zijn of een stabiele of afnemende dosis van ≤ 10 mg prednison per dag (of equivalent) hebben
• Ontvangst van elke orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie.

• Aanzienlijke acute of chronische infecties die systemische therapie vereisen.

  • Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
  • Infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) bij screening (positief HBV-oppervlakteantigeen of HCV-RNA als anti-HCV-antilichaamscreening positief is).

• Actieve auto-immuunziekte met redelijke kans op klinisch significante verslechtering bij toediening van een immunostimulerend middel:

  • Patiënten met diabetes mellitus type 1, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking.
• Interstitiële longziekte die symptomatisch is of die de detectie of behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit kan verstoren.
• Ongecontroleerde astma [gedefinieerd als het hebben van 3 of meer van de volgende kenmerken van gedeeltelijk gecontroleerde astma binnen 28 dagen voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling: meer dan tweemaal per week symptomen overdag, enige beperking van activiteiten, eventuele nachtelijke symptomen/ontwaken, behoefte aan verlichting/redding inhalator meer dan tweemaal per week, of bekende longfunctie (PEF of FEV1) zonder toediening van een bronchusverwijder die < 80% voorspeld is of persoonlijk beste (indien bekend)].
• Huidig ​​symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association > klasse II), onstabiele hartritmestoornis waarvoor therapie nodig is (bijv. medicatie of pacemaker), instabiele angina pectoris (bijv. nieuw, verergerend of aanhoudend ongemak op de borst), of ongecontroleerde hypertensie (systolisch > 160 mmHg of diastolisch > 100 mmHg). Of een van de volgende symptomen die optreden binnen 6 maanden (180 dagen) voorafgaand aan de eerste dosis avelumab: myocardinfarct, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval, of ernstige hartritmestoornis waarvoor medicatie nodig is. (Het gebruik van antihypertensiva om de bloeddruk onder controle te houden is toegestaan.)
• Gelijktijdige behandeling met een niet-toegelaten geneesmiddel.
• Vereiste van antistollingstherapie met orale vitamine K-antagonisten zoals Coumadin (warfarine). Laaggedoseerde antistollingsmiddelen voor het behoud van doorgankelijkheid in een centraal veneus toegangsapparaat of de preventie van diepe veneuze trombose of longembolie zijn toegestaan. Therapeutisch gebruik van laagmoleculaire heparine is toegestaan.
• Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie die niet is afgenomen tot Graad 1 [National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versie 4.03; alopecia en sensorische neuropathie Graad ≤ 2 zijn echter acceptabel.
• Bekende ernstige (graad ≥ 3 NCI-CTCAE v4.03) overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen, waaronder overgevoeligheid voor het onderzoeksmiddel of een bestanddeel in de formuleringen, of voorgeschiedenis van anafylaxie.
• Vaccinatie binnen 28 dagen na de eerste dosis avelumab en tijdens de proefperiode is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins (bijvoorbeeld geïnactiveerd griepvaccin).
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
• Bekend alcohol- of drugsmisbruik.
• Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig zijn opgesloten.
• Andere ernstige acute of chronische medische aandoening, waaronder colitis, inflammatoire komziekte, longontsteking, longfibrose of psychiatrische aandoening inclusief recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie.