Treinamento de precisão de alta intensidade através da epigenética (PHITE) (PHITE)

Visão geral:

As forças armadas dos EUA dependem do treinamento físico para aumentar e manter a prontidão da força. Neste estudo, levantamos a hipótese de que a modificação epigenética é um mecanismo primário pelo qual as prescrições de treinamento de exercícios físicos específicos transduzem o genótipo de combatente em fenótipo de combatente. Nosso objetivo com este programa é triplicado. Iremos (1) identificar metodologias de treinamento que modificam as respostas epigenéticas; (2) caracterizar a regulação epigenética de processos, vias e mecanismos fisiológicos associados ao treinamento físico de intensidade moderada e alta e (3) produzir biomarcadores em tempo real de desempenho cardiorrespiratório e neuromuscular que predizem os resultados do treinamento físico. Satisfaremos esses objetivos por meio dos seis projetos de pesquisa a seguir:

I. Fenotipagem da Dose-Resposta ao Exercício

1. Determinar o efeito da intensidade do exercício no desempenho neuromuscular e cardiorrespiratório
2. Avaliar o impacto da linha de base, fenótipo pré-treinamento na capacidade de resposta aguda e adaptabilidade a diferentes regimes de exercícios de intensidade
3. Determinar o efeito da intensidade do exercício nos mecanismos que regulam o metabolismo das proteínas musculares, hipertrofia das miofibras e capacidade oxidativa muscular

II. Biomarcadores genéticos e epigenéticos de desempenho em tempo real

1. Identifique os miRNAs musculares que são expressos diferencialmente em resposta a diferentes intensidades de exercício
2. Identifique miRNAs derivados de músculos circulantes que são diferencialmente expressos em resposta a intensidades variadas de exercícios
3. Potencial atlético individual do genótipo para otimização de biomarcadores

4. Assinaturas Epigenômicas do Desempenho Humano

1. Identificar e correlacionar alterações de metilação induzidas por exercícios no sangue e nos músculos
2. Vincule funcionalmente alterações nas assinaturas de expressão gênica e resultados fisiológicos
3. Definir assinaturas epigenéticas induzidas por receptores nucleares em tecidos metabolicamente ativos

V. Modificações de histonas induzidas por exercícios e remodelação da cromatina

1. Modificação de histonas de perfil e assinaturas de uso de subunidades de histonas
2. Avalie a cromatina como uma plataforma de integração de sinal para estabilidade a longo prazo

VI. Epigenômica Integrativa

1. Categorize o desempenho da linha de base e agrupe assuntos
2. Caracterizar mudanças epigenéticas em resposta a intensidades variadas de exercícios
3. Desenvolver modelos de previsão de biomarcadores de desempenho de miRNA

4. Desenvolva modelos de rede regulatória epigenética usando Deep Belief Networks

   A UAB recrutará homens e mulheres saudáveis ​​e não treinados que se pareçam com o soldado americano. Eles participam de um teste de treinamento de resposta à dose de exercício que dura aproximadamente 12 semanas.

   Existem 2 prescrições de exercícios atribuídas aleatoriamente: MOD - 3 dias por semana em esteira ou cicloergômetro estacionário, combinado com 2 dias por semana de treinamento resistido; HI - 3 dias por semana de treinamento intervalado de alta intensidade semelhante ao treinamento militar tático de alta intensidade, combinado com treinamento de resistência de alta intensidade 2 dias por semana.

   O desempenho físico é avaliado pré-treino, meio-treino e pós-treino. Adicionalmente, a composição corporal é avaliada pré-treino e pós-treino. Biópsias musculares e coletas de sangue são realizadas em sessões de resposta aguda ao exercício pré-treinamento e pós-treinamento, e as amostras são enviadas para locais de estudo adicionais para avaliações específicas.

   Recrutamento:

   Os participantes são recrutados por meio de anúncios aprovados pelo IRB.

   Consentimento Informado:

   Uma vez que um indivíduo é identificado; atende aos critérios de inclusão/exclusão (pré-triagem); e manifestar interesse no estudo, um membro da equipe de pesquisa fornece ao indivíduo um formulário de consentimento para revisão. Um membro da equipe acompanha o indivíduo para explicar melhor o estudo e fornecer uma oportunidade para o possível participante fazer qualquer pergunta. Caso a pessoa decida participar, é agendada a visita inicial. Ele/ela é encorajado a fazer mais perguntas antes de dar o consentimento informado por escrito.

   Procedimentos do participante:

   Regime de exercícios MOD - 3 dias por semana de exercício de resistência a 70% da frequência cardíaca de reserva por 30 minutos em uma bicicleta estacionária ou esteira, combinado com exercícios de resistência em 2 dos 3 dias. A prescrição do treinamento resistido envolve 3 séries x 10-14 repetições para cada movimento, com 1 minuto de descanso entre as séries. Os movimentos incluem leg press ou agachamento, extensão do joelho, supino no peito, desenvolvimento sobre a cabeça, remada sentada, puxada larga, ab crunch, elevação do calcanhar, tríceps push down, rosca bíceps. As cargas de resistência progridem quando 14 repetições são alcançadas para 2 de 3 séries. A frequência cardíaca é monitorada ao longo de cada sessão.

   Regime de exercícios HI - 3 dias por semana de exercício intervalado de intensidade máxima, combinado com exercício de resistência em 2 dos 3 dias. Em vez de exercícios de resistência de intensidade moderada, os participantes deste grupo realizam 10 intervalos de alta intensidade (30 segundos de trabalho, 30 segundos de descanso), incluindo saltos de caixa, burpees, saltos de agachamento divididos, balanços de kettlebell, corridas de bicicleta, cordas de batalha, bola na parede , mergulhos, etc. A prescrição do treinamento de resistência envolve 3 séries x 8-10 repetições para os mesmos movimentos do MOD, mas com superséries de dois movimentos. As cargas de resistência progridem quando 10 repetições são alcançadas para 2 de 3 séries. Os períodos de descanso são de 30 a 45 segundos entre as superséries. A frequência cardíaca é monitorada ao longo de cada sessão.

   DXA Scan - O procedimento de absorciometria de raios X de dupla energia (DXA) para determinação da composição corporal (músculo, gordura, osso) envolve uma pequena exposição aos raios X. O DXA será realizado nas semanas 0 e 12. A exposição à dose efetiva é comparável a 4 horas de exposição ao sol

   Teste de gravidez na urina - Todas as mulheres que tiveram pelo menos um ciclo menstrual fazem um teste de gravidez na urina na avaliação inicial e antes de cada exame DEXA. Todas as mulheres que tiveram pelo menos um ciclo menstrual são questionadas sobre seu ciclo menstrual. Como os níveis hormonais podem ter um impacto significativo na análise do bioespécime, a sessão de exercício agudo com coleta de sangue e músculo após o período de intervenção será programada para ocorrer na mesma fase do ciclo menstrual que a sessão de exercício de resposta aguda pré-treinamento.

   Amostragem muscular - Um total de 7 amostras musculares são coletadas por biópsia muscular percutânea com agulha do vasto lateral usando procedimentos estabelecidos:

   3 coletados antes e depois da primeira sessão de exercício de resposta aguda no estado pré-treinamento (pré-exercício, 3 h pós-exercício, 24 h pós-exercício); 3 coletados antes e depois da sessão de exercício de resposta aguda no estado pós-treinamento (pré-exercício, 3 h pós-exercício, 24 h pós-exercício);

   1 coletado em uma visita de acompanhamento 4 semanas após a conclusão do período de intervenção.

   Amostragem de sangue - Um total de 9 amostras de sangue são coletadas por punção venosa usando procedimentos estabelecidos:

   4 coletados antes e depois da primeira sessão de exercício de resposta aguda no estado pré-treinamento (pré-exercício, 15 min pós-exercício, 3 h pós-exercício, 24 h pós-exercício); 3 coletados antes e depois da sessão de exercício de resposta aguda no estado pós-treinamento (pré-exercício, 15 min pós-exercício, 3 h pós-exercício, 24 h pós-exercício);

   1 coletado em uma visita de acompanhamento 4 semanas após a conclusão do período de intervenção.

   Avaliações de desempenho de exercício - força máxima de 1 repetição (1RM) em movimentos corporais superiores e inferiores, capacidade aeróbica máxima (VO2pico) em um cicloergômetro, teste de potência anaeróbica de Wingate, potência muscular máxima dos extensores do joelho usando um dinamômetro controlado por computador e teste de salto vertical são realizados antes e após o período de intervenção. Alguns testes de desempenho também são realizados no meio da intervenção (aproximadamente na semana 6).

   Ingestão alimentar - A ingestão alimentar será monitorada usando um recordatório de 24 horas validado nas semanas 0 e 12.

   Garantia da Qualidade:

   Sessões de Exercícios: Os participantes serão cuidadosamente instruídos nos métodos adequados e monitorados continuamente. Todas as sessões de exercícios são realizadas sob total supervisão de uma equipe experiente e certificada [Certified Strength and Conditioning Specialist (National Strength and Conditioning Association) e/ou Certified Exercise Specialist (American College of Sports Medicine)].

   Coleta de bioespécimes: Todas as biópsias musculares e coletas de sangue são realizadas por médicos treinados e profissionais e por equipes de pesquisa experientes e certificadas localmente.

   Varreduras DXA: Todas as varreduras DXA são realizadas por técnicos treinados da UAB.

   Teste genético: O teste genético de amostras será vinculado a um ID de participante exclusivo que não identificará um participante de forma alguma. As ligações com as informações pessoais de saúde são mantidas em segurança no local clínico (UAB).

   A pesquisa será conduzida por pessoal bem treinado e experiente que será identificado ao IRB antes de trabalhar neste estudo.

   O PI será o responsável final pelo monitoramento de dados e segurança: (i) Manter todos os documentos do estudo atualizados e disponíveis para inspeção pelo patrocinador, UAB IRB e outros revisores autorizados; (ii) Garantir que os mecanismos apropriados para proteger a segurança dos participantes do estudo estão sendo seguidos; (iii) Assegurar o cumprimento dos requisitos do protocolo; e (iv) Garantir que os dados sejam precisos, completos e seguros. Todos os documentos relativos à condução do estudo serão mantidos em arquivo pelos PIs.

   Mesmo que este teste não atenda aos requisitos para um Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança, seguiremos um Plano de Monitoramento de Dados e Segurança proativo, conforme descrito abaixo.

   1. Revisões semanais em reuniões de pesquisadores/equipe de pessoal de notas de progresso de recrutamento, atualizações/relatórios da instalação de exercícios, laboratórios e equipe de gerenciamento de dados e novos dados disponíveis.
   2. Revisão trimestral de segurança e análise de dados interina dos PIs.
   3. Revisão anual realizada pelo IRB da UAB.
   4. Revisão semestral de segurança do paciente pela equipe do estudo.

   Todos os EAs não graves serão documentados e um resumo será entregue ao UAB IRB em intervalos pré-determinados (pelo menos anualmente). Quaisquer SAEs serão relatados ao UAB IRB dentro de 3 dias após sua descoberta. Relatórios agregados de AEs/SAEs serão entregues ao patrocinador conforme exigido. Se ocorrer um EA (sério ou não sério), o PI será imediatamente notificado. Dependendo do evento, o acompanhamento pode exigir exames adicionais ou procedimentos médicos conforme indicado e/ou encaminhamento a um especialista. Os médicos do estudo tomarão essas decisões. Dependendo do tipo de AE/SAE, os PIs podem optar por descontinuar o sujeito do estudo. Os PIs serão os responsáveis ​​finais por avaliar cada EA quanto à relação com o protocolo, seriedade e expectativa, qualquer impacto na relação risco-benefício e se são necessárias modificações no documento de consentimento informado e/ou protocolo. Os IPs também terão a responsabilidade de determinar se o protocolo deve ser suspenso até que modificações satisfatórias sejam feitas; no entanto, a autoridade final em tais casos caberá ao UAB IRB.