Precisionsträning med hög intensitet genom epigenetik (PHITE) (PHITE)

Översikt:

Den amerikanska militären är beroende av fysisk träning för att öka och upprätthålla styrkans beredskap. I denna studie antar vi att epigenetisk modifiering är en primär mekanism genom vilken specifika träningsrecept omvandlar krigsfighters genotyp till krigsfenotyp. Vårt mål med detta program är trefaldigt. Vi kommer (1) att identifiera träningsmetoder som modifierar epigenetiska svar; (2) karakterisera epigenetisk reglering av fysiologiska processer, vägar och mekanismer associerade med måttlig och högintensiv fysisk träning, och (3) producera realtidsbiomarkörer för kardiorespiratorisk och neuromuskulär prestation som förutsäger fysisk träningsresultat. Vi kommer att uppfylla dessa mål genom följande sex forskningsprojekt:

I. Fenotypning av träningens dos-respons

1. Bestäm effekten av träningsintensitet på neuromuskulär och kardiorespiratorisk prestation
2. Bedöm effekten av baslinje, fenotyp före träning på akut lyhördhet och anpassningsförmåga till träningsregimer med olika intensitet
3. Bestäm effekten av träningsintensitet på mekanismer som reglerar muskelproteinmetabolism, myofiberhypertrofi och muskeloxidativ kapacitet

II. Genetiska och epigenetiska biomarkörer för prestanda i realtid

1. Identifiera muskelmiRNA som uttrycks differentiellt som svar på varierande träningsintensitet
2. Identifiera cirkulerande muskelhärlett miRNA som uttrycks differentiellt som svar på varierande träningsintensitet
3. Genotyp individuell atletisk potential för biomarköroptimering

IV. Epigenomiska signaturer av mänsklig prestation

1. Identifiera och korrelera träningsinducerade metyleringsförändringar i blod och muskler
2. Funktionellt länka förändringar i genuttryckssignaturer och fysiologiska resultat
3. Definiera nukleära receptorinducerade epigenetiska signaturer i metaboliskt aktiva vävnader

V. Träningsinducerade histonmodifieringar och kromatinombyggnad

1. Modifiering av profilhistoner och signaturer för användning av histonunderenheter
2. Bedöm kromatin som en signalintegrationsplattform för långsiktig stabilitet

VI. Integrativ epigenomik

1. Kategorisera baslinjeprestationer och gruppämnen
2. Karakterisera epigenetiska förändringar som svar på olika träningsintensiteter
3. Utveckla prognosmodeller från miRNA biomarkörer för prestanda

4. Utveckla epigenetiska regulatoriska nätverksmodeller med hjälp av Deep Belief Networks

   UAB kommer att registrera friska, otränade män och kvinnor som liknar den amerikanska soldaten. De deltar i ett träningsförsök med träningsdosrespons som varar cirka 12 veckor.

   Det finns 2 slumpmässigt tilldelade träningsrecept: MOD - 3 dagar i veckan på löpband eller papperscykelergometer, kombinerat med 2 dagars styrketräning i veckan; HI - 3 dagar i veckan högintensiv intervallträning som liknar militär högintensiv taktisk träning, kombinerat med högintensiv motståndsträning 2 dagar i veckan.

   Fysisk prestation utvärderas före träning, mitt i träning och efter träning. Dessutom utvärderas kroppssammansättningen före och efter träning. Muskelbiopsier och blodtagningar utförs vid akuta träningssvar före och efter träning, och prover skickas till ytterligare studieplatser för specifika utvärderingar.

   Rekrytering:

   Deltagare rekryteras genom IRB godkända annonser.

   Informerat samtycke:

   När en individ är identifierad; uppfyller kriterierna för inkludering/uteslutning (förhandsgranskning); och uttrycker intresse för studien, ger en medlem av forskargruppen individen ett samtyckesformulär att granska. En medlem i teamet följer upp med individen för att ytterligare förklara studien och ge en möjlighet för den presumtiva deltagaren att ställa eventuella frågor. Om personen bestämmer sig för att delta är han/hon schemalagd för det första besöket. Han/hon uppmuntras att ställa ytterligare frågor innan han/hon ger skriftligt informerat samtycke.

   Deltagares rutiner:

   MOD träningsprogram - 3 dagar i veckan av uthållighetsträning med 70 % pulsreserv i 30 minuter på en stationär cykel eller löpband, kombinerat med motståndsträning under 2 av de 3 dagarna. Motståndsträningsreceptet innebär 3 set x 10-14 repetitioner för varje rörelse, med 1 minuts vila mellan seten. Rörelserna inkluderar benpress eller knäböj, knäförlängning, bröstpress, overheadpress, sittande rad, brett grepp neddragning, ab crunch, hälhöjning, triceps push down, biceps curls. Motståndsbelastningar fortskrider när 14 repetitioner uppnås för 2 av 3 set. Pulsen övervakas under varje pass.

   HI-träningsprogram - 3 dagar per vecka med intervallträning med maximal intensitet, kombinerat med motståndsträning 2 av de 3 dagarna. Istället för uthållighetsträning med måttlig intensitet utför deltagarna i denna grupp 10 högintensiva intervaller (30 sekunders arbete, 30 sekunders vila) inklusive box jumps, burpees, split squat jumps, kettle bell swings, cykelsprints, battle ropes, wall ball , dips osv. Motståndsträningsreceptet innebär 3 set x 8-10 repetitioner för samma rörelser som MOD, men med superset av två rörelser. Motståndsbelastningar fortskrider när 10 repetitioner uppnås för 2 av 3 set. Viloperioder är 30-45 sekunder mellan superset. Pulsen övervakas under varje pass.

   DXA Scan -Proceduren för dubbelenergiröntgenabsorptiometri (DXA) för bestämning av kroppssammansättning (muskel, fett, ben) involverar mindre röntgenexponering. DXA kommer att utföras vecka 0 och 12. Den effektiva dosexponeringen är jämförbar med 4 timmars solexponering

   Uringraviditetstest - Alla kvinnor som har haft minst en menstruationscykel har ett uringraviditetstest vid den första bedömningen och före varje DEXA-skanning. Alla kvinnor som har haft minst en menstruationscykel får frågor om deras menstruationscykel. Eftersom hormonnivåer kan ha betydande inverkan på analys av bioprover, kommer den akuta träningsperioden med muskel- och blodsamlingar efter interventionsperioden att tajmas till att inträffa i samma fas av menstruationscykeln som den akuta träningsperioden före träningen.

   Muskelprovtagning - Totalt 7 muskelprover samlas in genom perkutan nålmuskelbiopsi från vastus lateralis med hjälp av etablerade procedurer:

   3 insamlade före och efter den första akuta reaktionsövningen i tillståndet före träning (före träning, 3 timmar efter träning, 24 timmar efter träning); 3 insamlade före och efter den akuta reaktionsövningen i tillståndet efter träning (före träning, 3 timmar efter träning, 24 timmar efter träning);

   1 samlas in vid ett uppföljningsbesök 4 veckor efter avslutad interventionsperiod.

   Blodprovtagning - Totalt 9 blodprover tas genom venpunktion med hjälp av etablerade procedurer:

   4 insamlade före och efter den första akuta reaktionsövningen i tillståndet före träning (före träning, 15 min efter träning, 3 timmar efter träning, 24 timmar efter träning); 3 insamlade före och efter den akuta reaktionsövningen i tillståndet efter träning (före träning, 15 minuter efter träning, 3 timmar efter träning, 24 timmar efter träning);

   1 samlas in vid ett uppföljningsbesök 4 veckor efter avslutad interventionsperiod.

   Exercise Performance Evaluations - 1-repetitions maximal (1RM) styrka på över- och underkroppsrörelser, maximal aerob kapacitet (VO2peak) på en cykelergometer, Wingate anaerob krafttest, maximal muskelkraft för knästräckare med hjälp av en datorstyrd dynamometer, och vertikala hopptest utförs före och efter interventionsperioden. Vissa prestationstester genomförs också mitt i interventionen (cirka vecka 6).

   Dietintag - Dietintaget kommer att övervakas med ett validerat 24-timmars återkallande vid veckorna 0 och 12.

   Kvalitetssäkring:

   Träningspass: Försökspersonerna kommer att instrueras noggrant i korrekta metoder och övervakas kontinuerligt. Alla träningspass utförs under full övervakning av erfaren, certifierad personal [Certified Strength and Conditioning Specialist (National Strength and Conditioning Association) och/eller Certified Exercise Specialist (American College of Sports Medicine)].

   Bioprovsamling: Alla muskelbiopsier och blodprover utförs av utbildade, professionella kliniker och forskarpersonal som är erfarna och lokalt certifierade.

   DXA-skanningar: Alla DXA-skanningar utförs av utbildade tekniker vid UAB.

   Genetisk testning: Genetisk testning av prover kommer att kopplas till ett unikt deltagar-ID som inte identifierar en deltagare på något sätt. Länkar till personlig hälsoinformation förvaras säkert på den kliniska platsen (UAB).

   Forskningen kommer att utföras av välutbildad och erfaren personal som kommer att identifieras till IRB innan arbetet med denna studie.

   PI kommer att vara ytterst ansvarig för data och säkerhetsövervakning: (i) Hålla alla studiedokument uppdaterade och tillgängliga för inspektion av sponsorn, UAB IRB och andra auktoriserade granskare; (ii) Säkerställa att lämpliga mekanismer för att skydda studiedeltagarnas säkerhet följs; (iii) Säkerställa att protokollkraven följs; och (iv) Säkerställa att data är korrekta, fullständiga och säkra. Alla dokument som hänför sig till genomförandet av studien kommer att sparas av PI:erna.

   Även om detta försök inte uppfyller kraven för en data- och säkerhetsövervakningsnämnd kommer vi att följa en proaktiv data- och säkerhetsövervakningsplan enligt beskrivningen nedan.

   1. Veckovisa genomgångar vid utredare/personalgruppsmöten av anteckningar om rekryteringens framsteg, uppdateringar/rapporter från träningsanläggningen, laboratorier och datahanteringspersonal och nytillgänglig data.
   2. PIs kvartalsvisa granskning av säkerhets- och interimsdataanalys.
   3. Årlig granskning utförd av UAB IRB.
   4. Halvårsvis patientsäkerhetsgranskning av studieteamet.

   Alla icke allvarliga AE kommer att dokumenteras och en sammanfattning levereras till UAB IRB med förutbestämda intervall (minst årligen). Eventuella SAE kommer att rapporteras till UAB IRB inom 3 dagar efter upptäckten. Samlade rapporter om AE/SAE kommer att levereras till sponsorn enligt uppdrag. Om en AE (allvarlig eller icke-seriös) inträffar kommer PI omedelbart att meddelas. Beroende på händelsen kan uppföljning kräva ytterligare tester eller medicinska procedurer enligt indikation, och/eller remiss till en specialist. Studieläkarna kommer att fatta sådana beslut. Beroende på typen av AE/SAE kan PI:erna välja att avbryta försökspersonen från studien. PI:erna kommer att vara ytterst ansvariga för att utvärdera varje AE med avseende på förhållandet till protokollet, allvar och förväntan, eventuell påverkan på risk-nytta-förhållandet och huruvida ändringar behövs i dokumentet för informerat samtycke och/eller protokollet. PI:erna kommer också att ha ansvaret för att avgöra om protokollet måste avbrytas tills tillfredsställande ändringar har gjorts; den yttersta myndigheten i sådana fall kommer dock att ligga hos UAB IRB.