Präzisionstraining mit hoher Intensität durch Epigenetik (PHITE) (PHITE)

Überblick:

Das US-Militär ist auf körperliches Training angewiesen, um die Einsatzbereitschaft zu erhöhen und aufrechtzuerhalten. In dieser Studie gehen wir davon aus, dass die epigenetische Modifikation ein primärer Mechanismus ist, durch den spezifische Trainingsvorschriften für körperliche Betätigung den Warfighter-Genotyp in den Warfighter-Phänotyp umwandeln. Unser Ziel mit diesem Programm ist dreifach. Wir werden (1) Trainingsmethoden identifizieren, die epigenetische Reaktionen modifizieren; (2) die epigenetische Regulierung physiologischer Prozesse, Wege und Mechanismen im Zusammenhang mit moderatem und hochintensivem körperlichem Training zu charakterisieren und (3) Echtzeit-Biomarker der kardiorespiratorischen und neuromuskulären Leistung zu erzeugen, die die Ergebnisse des körperlichen Trainings vorhersagen. Diese Ziele werden wir durch die folgenden sechs Forschungsprojekte erreichen:

I. Phänotypisierung der Belastungsdosis-Reaktion

1. Bestimmen Sie die Auswirkung der Trainingsintensität auf die neuromuskuläre und kardiorespiratorische Leistung
2. Bewerten Sie den Einfluss des Ausgangsphänotyps vor dem Training auf die akute Reaktionsfähigkeit und Anpassungsfähigkeit an Trainingsprogramme unterschiedlicher Intensität
3. Bestimmen Sie die Auswirkung der Trainingsintensität auf Mechanismen, die den Muskelproteinstoffwechsel, die Muskelfaserhypertrophie und die Oxidationskapazität der Muskeln regulieren

II. Genetische und epigenetische Biomarker der Leistung in Echtzeit

1. Identifizieren Sie Muskel-miRNA, die als Reaktion auf unterschiedliche Trainingsintensitäten unterschiedlich exprimiert wird
2. Identifizieren Sie zirkulierende, aus Muskeln stammende miRNA, die als Reaktion auf unterschiedliche Trainingsintensitäten unterschiedlich exprimiert werden
3. Genotyp des individuellen sportlichen Potenzials zur Biomarker-Optimierung

IV. Epigenomische Signaturen menschlicher Leistung

1. Identifizieren und korrelieren Sie durch körperliche Betätigung verursachte Methylierungsänderungen in Blut und Muskeln
2. Verknüpfen Sie funktionell Veränderungen in den Genexpressionssignaturen und physiologischen Ergebnissen
3. Definieren Sie durch Kernrezeptoren induzierte epigenetische Signaturen in metabolisch aktiven Geweben

V. Belastungsinduzierte Histonmodifikationen und Chromatin-Remodellierung

1. Profilieren Sie Histonmodifikationen und Verwendungssignaturen von Histonuntereinheiten
2. Bewerten Sie Chromatin als Signalintegrationsplattform für Langzeitstabilität

VI. Integrative Epigenomik

1. Kategorisieren Sie die Grundleistung und gruppieren Sie die Probanden
2. Charakterisieren Sie epigenetische Veränderungen als Reaktion auf unterschiedliche Trainingsintensitäten
3. Entwickeln Sie Prognosemodelle aus miRNA-Biomarkern für die Leistung

4. Entwickeln Sie epigenetische regulatorische Netzwerkmodelle mithilfe von Deep Belief Networks

   UAB wird gesunde, ungeschulte Männer und Frauen einschreiben, die dem US-Soldaten ähneln. Sie nehmen an einem etwa 12 Wochen dauernden Übungs-Dosis-Reaktions-Trainingsversuch teil.

   Es gibt 2 zufällig zugewiesene Trainingsvorschriften: MOD – 3 Tage pro Woche auf dem Laufband oder dem stationären Fahrradergometer, kombiniert mit 2 Tagen pro Woche Krafttraining; HI – 3 Tage pro Woche hochintensives Intervalltraining, ähnlich dem militärischen hochintensiven taktischen Training, kombiniert mit hochintensivem Krafttraining an 2 Tagen pro Woche.

   Die körperliche Leistungsfähigkeit wird vor dem Training, während des Trainings und nach dem Training bewertet. Darüber hinaus wird die Körperzusammensetzung vor und nach dem Training bewertet. Bei akuten Belastungsreaktionen vor und nach dem Training werden Muskelbiopsien und Blutabnahmen durchgeführt, und die Proben werden zur spezifischen Auswertung an weitere Studienstandorte geschickt.

   Rekrutierung:

   Die Teilnehmer werden über vom IRB genehmigte Anzeigen rekrutiert.

   Einverständniserklärung:

   Sobald eine Person identifiziert ist; erfüllt die Einschluss-/Ausschlusskriterien (Vorprüfung); und Interesse an der Studie bekundet, stellt ein Mitglied des Forschungsteams der Person ein Einverständnisformular zur Überprüfung zur Verfügung. Ein Mitglied des Teams setzt sich mit der Person in Verbindung, um die Studie näher zu erläutern und dem potenziellen Teilnehmer die Möglichkeit zu geben, Fragen zu stellen. Entscheidet sich die Person zur Teilnahme, wird sie zum Erstbesuch eingeplant. Es wird ihm/ihr empfohlen, vor der schriftlichen Einverständniserklärung weitere Fragen zu stellen.

   Teilnehmerverfahren:

   MOD-Trainingsprogramm – 3 Tage pro Woche Ausdauertraining mit 70 % Herzfrequenzreserve für 30 Minuten auf einem Heimtrainer oder Laufband, kombiniert mit Widerstandstraining an 2 der 3 Tage. Das Krafttrainingsrezept umfasst 3 Sätze x 10–14 Wiederholungen für jede Bewegung, mit 1 Minute Pause zwischen den Sätzen. Zu den Bewegungen gehören Beinpresse oder Kniebeuge, Kniestreckung, Brustpresse, Überkopfdrücken, sitzendes Rudern, Herunterziehen mit breitem Griff, Bauch-Crunch, Fersenheben, Herunterdrücken des Trizeps und Bizeps-Curls. Die Widerstandsbelastungen sind fortgeschritten, wenn 14 Wiederholungen für 2 von 3 Sätzen erreicht werden. Die Herzfrequenz wird während jeder Sitzung überwacht.

   HI-Trainingsprogramm – 3 Tage pro Woche Intervalltraining mit maximaler Intensität, kombiniert mit Krafttraining an 2 der 3 Tage. Anstelle eines Ausdauertrainings mittlerer Intensität führen die Teilnehmer dieser Gruppe 10 hochintensive Intervalle (30 Sekunden Arbeit, 30 Sekunden Pause) durch, darunter Box Jumps, Burpees, Split Squat Jumps, Kettle Bell Swings, Radsprints, Battle Ropes und Wall Ball , Einbrüche usw. Das Krafttrainingsrezept umfasst 3 Sätze x 8–10 Wiederholungen für die gleichen Bewegungen wie MOD, jedoch mit Obersätzen aus zwei Bewegungen. Widerstandsbelastungen werden vorangetrieben, wenn 10 Wiederholungen für 2 von 3 Sätzen erreicht werden. Die Ruhezeiten zwischen den Supersätzen betragen 30–45 Sekunden. Die Herzfrequenz wird während jeder Sitzung überwacht.

   DXA-Scan – Das Verfahren der Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DXA) zur Bestimmung der Körperzusammensetzung (Muskeln, Fett, Knochen) erfordert eine geringe Röntgenbelastung. DXA wird in den Wochen 0 und 12 durchgeführt. Die effektive Expositionsdosis ist vergleichbar mit einer 4-stündigen Sonnenexposition

   Urin-Schwangerschaftstest – Bei allen Frauen, die mindestens einen Menstruationszyklus hatten, wird bei der Erstuntersuchung und vor jedem DEXA-Scan ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt. Allen Frauen, die mindestens einen Menstruationszyklus hatten, werden Fragen zu ihrem Menstruationszyklus gestellt. Da der Hormonspiegel einen erheblichen Einfluss auf die Analyse der Bioproben haben kann, wird die akute Trainingseinheit mit Muskel- und Blutentnahmen nach der Interventionsperiode so geplant, dass sie in derselben Phase des Menstruationszyklus stattfindet wie die akute Reaktionseinheit vor dem Training.

   Muskelprobenentnahme – Insgesamt werden 7 Muskelproben durch eine perkutane Nadel-Muskelbiopsie aus dem Musculus Vastus lateralis unter Verwendung etablierter Verfahren entnommen:

   3 erhoben vor und nach der ersten akuten Reaktionsübung im Zustand vor dem Training (vor dem Training, 3 Stunden nach dem Training, 24 Stunden nach dem Training); 3 erhoben vor und nach dem akuten Reaktionstraining im Post-Training-Zustand (vor dem Training, 3 Stunden nach dem Training, 24 Stunden nach dem Training);

   1 gesammelt bei einem Nachuntersuchungsbesuch 4 Wochen nach Abschluss des Interventionszeitraums.

   Blutentnahme – Insgesamt werden 9 Blutproben durch Venenpunktion nach etablierten Verfahren entnommen:

   4 erhoben vor und nach dem ersten akuten Reaktionstraining im Zustand vor dem Training (vor dem Training, 15 Minuten nach dem Training, 3 Stunden nach dem Training, 24 Stunden nach dem Training); 3 erhoben vor und nach dem akuten Reaktionstraining im Zustand nach dem Training (vor dem Training, 15 Minuten nach dem Training, 3 Stunden nach dem Training, 24 Stunden nach dem Training);

   1 gesammelt bei einem Nachuntersuchungsbesuch 4 Wochen nach Abschluss des Interventionszeitraums.

   Bewertung der Übungsleistung – Maximalkraft bei 1 Wiederholung (1RM) bei Bewegungen des Ober- und Unterkörpers, maximale aerobe Kapazität (VO2peak) auf einem Fahrradergometer, anaerober Wingate-Leistungstest, maximale Muskelkraft der Kniestrecker unter Verwendung eines computergesteuerten Dynamometers und Vertikalsprungtests werden vor und nach der Interventionsperiode durchgeführt. Einige Leistungstests werden auch mitten im Eingriff (ca. Woche 6) durchgeführt.

   Nahrungsaufnahme – Die Nahrungsaufnahme wird anhand eines validierten 24-Stunden-Recalls in den Wochen 0 und 12 überwacht.

   Qualitätskontrolle:

   Übungssitzungen: Die Probanden werden sorgfältig in die richtigen Methoden eingewiesen und kontinuierlich überwacht. Alle Trainingseinheiten werden unter vollständiger Aufsicht von erfahrenem, zertifiziertem Personal [Certified Strength and Conditioning Specialist (National Strength and Conditioning Association) und/oder Certified Exercise Specialist (American College of Sports Medicine)] durchgeführt.

   Entnahme von Bioproben: Alle Muskelbiopsien und Blutentnahmen werden von geschulten, professionellen Ärzten und Forschungspersonal durchgeführt, die erfahren und vor Ort zertifiziert sind.

   DXA-Scans: Alle DXA-Scans werden von geschulten Technikern der UAB durchgeführt.

   Gentests: Gentests von Proben werden mit einer eindeutigen Teilnehmer-ID verknüpft, die in keiner Weise eine Identifizierung eines Teilnehmers ermöglicht. Verknüpfungen zu persönlichen Gesundheitsinformationen werden am klinischen Standort (UAB) sicher aufbewahrt.

   Die Forschung wird von gut ausgebildetem und erfahrenem Personal durchgeführt, das dem IRB vor der Arbeit an dieser Studie bekannt gegeben wird.

   PI wird letztendlich für die Daten- und Sicherheitsüberwachung verantwortlich sein: (i) Alle Studiendokumente auf dem neuesten Stand halten und für die Einsichtnahme durch den Sponsor, UAB IRB und andere autorisierte Gutachter verfügbar halten; (ii) Sicherstellen, dass geeignete Mechanismen zum Schutz der Sicherheit der Studienteilnehmer befolgt werden; (iii) Sicherstellung der Einhaltung der Protokollanforderungen; und (iv) Gewährleistung, dass die Daten korrekt, vollständig und sicher sind. Alle Dokumente im Zusammenhang mit der Durchführung der Studie werden von den PIs archiviert.

   Auch wenn dieser Versuch nicht die Anforderungen für ein Daten- und Sicherheitsüberwachungsgremium erfüllt, werden wir einen proaktiven Daten- und Sicherheitsüberwachungsplan befolgen, wie unten beschrieben.

   1. Wöchentliche Überprüfungen bei Besprechungen des Ermittler-/Mitarbeiterteams mit Notizen zum Rekrutierungsfortschritt, Aktualisierungen/Berichten aus der Übungseinrichtung, den Labors und dem Datenverwaltungspersonal sowie neu verfügbaren Daten.
   2. Vierteljährliche Überprüfung der Sicherheit durch PIs und vorläufige Datenanalyse.
   3. Jährliche Überprüfung durch die UAB IRB.
   4. Halbjährliche Überprüfung der Patientensicherheit durch das Studienteam.

   Alle nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse werden dokumentiert und in festgelegten Abständen (mindestens jährlich) wird eine Zusammenfassung an das UAB IRB übermittelt. Alle SAEs werden dem UAB IRB innerhalb von 3 Tagen nach ihrer Entdeckung gemeldet. Aggregierte Berichte über UEs/SAEs werden wie vorgeschrieben an den Sponsor übermittelt. Wenn ein UE (schwerwiegend oder nichtschwerwiegend) auftritt, wird der PI unverzüglich benachrichtigt. Je nach Ereignis kann die Nachsorge je nach Indikation zusätzliche Tests oder medizinische Verfahren und/oder die Überweisung an einen Spezialisten erfordern. Die Studienärzte werden solche Entscheidungen treffen. Abhängig von der Art des UE/SAE können sich die PIs dafür entscheiden, den Probanden aus der Studie auszuschließen. Die PIs sind letztendlich dafür verantwortlich, jedes UE hinsichtlich seiner Beziehung zum Protokoll, seiner Schwere und Erwartung, etwaigen Auswirkungen auf das Risiko-Nutzen-Verhältnis und der Frage, ob Änderungen an der Einwilligungserklärung und/oder dem Protokoll erforderlich sind, zu bewerten. Den PIs obliegt auch die Entscheidung, ob das Protokoll ausgesetzt werden muss, bis zufriedenstellende Änderungen vorgenommen wurden; Die letztendliche Zuständigkeit liegt in solchen Fällen jedoch beim UAB IRB.