Efeito do Dupilumabe na Apneia do Sono em Pacientes com Rinossinusite

Histórico clínico da AOS A AOS é um distúrbio prevalente, estimando-se que cerca de 1 em cada 5 adultos tenha AOS leve e 1 em 15 tenha AOS pelo menos moderada. Além disso, a AOS causa uma série de consequências adversas cardiovasculares, neurocognitivas e funcionais diurnas. Como resultado, compreender a fisiopatologia e desenvolver tratamentos é um dos principais objetivos da saúde pública. Infelizmente, apenas aproximadamente 50% dos pacientes toleram a principal terapia para AOS, pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP). Portanto, novas abordagens terapêuticas são claramente necessárias.

A AOS é causada pelo colapso das vias aéreas faríngeas durante o sono devido à perda da atividade muscular faríngea relacionada ao estado de sono. A alta resistência nasal também pode contribuir para o colapso faríngeo, aumentando a pressão de sucção a jusante na velofaringe e na orofaringe. De fato, um estudo recente em 139 pacientes com rinossinusite crônica (RSC) demonstrou uma prevalência extremamente alta de AOS (65% dos pacientes com SRC tinham AOS em comparação com uma prevalência na população normal de 5-15%). Portanto, um medicamento que reduza a congestão nasal e o edema faríngeo, como o dupilumabe, poderia potencialmente melhorar a AOS em alguns pacientes.

Antecedentes imunológicos sobre AOS e papel da inflamação tipo 2 De fato, dados preliminares de resultados relatados por pacientes de ensaios clínicos iniciais com dupilumabe mostraram que o tratamento com dupilumabe de pacientes com doença sinusal reduz relatos de despertares noturnos, bem como resultados relacionados ao sono no SinoNasal Teste de resultado (SNOT-22). Além dos efeitos conhecidos de dupilumabe na redução do tamanho/volume do pólipo nasal, há ampla evidência para propor que os efeitos anti-inflamatórios específicos alcançados com o bloqueio de IL-4Rα serão particularmente relevantes para um potencial efeito terapêutico de dupilumabe na AOS em pacientes com RSC comórbida. Há uma série de marcadores inflamatórios tipo 2 que estão aumentados em pacientes com RSC e AOS, que juntos sugerem que a AOS nesses pacientes é verdadeiramente uma doença inflamatória, e não apenas uma doença de anatomia anormal. Os níveis séricos de IL-4 estão elevados em pacientes com rinite e AOS, e esses níveis estão negativamente correlacionados com o tempo gasto em sono REM. Além disso, dois marcadores inflamatórios de ativação de mastócitos, o leucotrieno E4 urinário e a prostaglandina D2 urinária, também são conhecidos por estarem elevados na AOS, provavelmente devido ao aumento da estimulação crônica de mastócitos proporcionada pelos altos níveis circulantes de IL-4. Surpreendentemente, os níveis urinários de leucotrieno E4 e prostaglandina D2 se correlacionam com a gravidade da AOS, conforme medido pela porcentagem de pernoite com SaO2 <90% ou pelo índice de apneia/hipopneia (IAH).

Há evidências clínicas adicionais que sugerem que a AOS pode ser mais do que "apenas" uma doença anatômica. Embora a cirurgia endoscópica do seio para remover o tecido sinusal inflamado em pacientes com AOS e SRC melhore os sintomas da AOS, tratamentos anti-inflamatórios não cirúrgicos, incluindo esteróides intranasais e modificação de leucotrienos com montelucaste, também demonstraram melhorar os sintomas da AOS e diminuir o IAH.

Dados esses achados imunológicos, os pesquisadores suspeitam que a inflamação extensa do Tipo 2 é um fator importante para pacientes com SRC e AOS, e que o bloqueio de IL-4Rα será uma poderosa ferramenta terapêutica na apnéia do sono. Em combinação com os dados preliminares dos resultados relatados pelos pacientes, sugerindo que o dupilumabe melhora a qualidade do sono, os investigadores se sentem confiantes de que o dupilumabe fornecerá com sucesso uma melhora terapêutica clinicamente quantificável na gravidade da AOS em pacientes com SRC e AOS. Como atualmente não há medicamentos aprovados pela FDA para o tratamento da AOS e 65% de todos os pacientes com SRC sofrem de AOS, os investigadores acreditam que os resultados positivos deste estudo piloto seriam um passo poderoso para fornecer uma nova terapia biológica para uma população médica carente.