Avaliação da Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética, Interações Medicamentosas e Alimentares de Doses Únicas e Múltiplas de S-648414 em Adultos Saudáveis
Um estudo de fase 1, randomizado, duplo-cego, de dose única ascendente e de efeito alimentar para avaliar a segurança, tolerabilidade, repolarização ventricular e farmacocinética do S-648414 em participantes adultos saudáveis do estudo (parte 1); Um estudo de fase 1, randomizado, duplo-cego, de múltiplas doses ascendentes para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética de S-648414 e um estudo de interação medicamentosa com o substrato CYP3A, midazolam, em participantes adultos saudáveis do estudo (parte 2)
O objetivo principal da Parte 1 do estudo é avaliar a segurança e a tolerabilidade de S-648414 após a administração de uma dose oral única de S-648414 em participantes adultos saudáveis do estudo.
O objetivo principal da Parte 2 é avaliar a segurança e a tolerabilidade de S-648414 após a administração de múltiplas doses orais de S-648414 em participantes adultos saudáveis do estudo.
Os objetivos primários da Parte 3 são avaliar a segurança e a tolerabilidade de S-648414 após a administração de múltiplas doses orais de S-648414 em participantes adultos saudáveis do estudo e avaliar o efeito de S-648414 na farmacocinética (PK) de dolutegravir e o efeito do dolutegravir na PK de S-648414 em participantes adultos saudáveis do estudo.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A emenda 2 do Protocolo do estudo acrescentou uma terceira parte (Parte 3) ao estudo. O título oficial revisado para o protocolo é:
"Um estudo de fase 1, randomizado, duplo-cego, de dose única ascendente e de efeito alimentar para avaliar a segurança, tolerabilidade, repolarização ventricular e farmacocinética de S-648414 em participantes adultos saudáveis do estudo (parte 1); uma fase 1 , Estudo randomizado, duplo-cego, de múltiplas doses ascendentes para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética de S-648414 e um estudo de interação medicamentosa com o substrato CYP3A, Midazolam, em participantes adultos saudáveis do estudo (Parte 2); e um estudo aberto de fase 1 para avaliar o efeito do S-648414 na farmacocinética do dolutegravir e o efeito do dolutegravir na farmacocinética do S-648414 em participantes adultos saudáveis do estudo (parte 3)"
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Texas
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Austin, Texas, Estados Unidos, 78744
- PPD Ph 1 Clinical Research Unit
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Toyko
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Hachioji City, Toyko, Japão, 192-0071
- P-One Clinic
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Adultos do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos nos EUA ou ≥ 20 anos no Japão a ≤ 55 anos de idade, no momento da assinatura do termo de consentimento informado (TCLE).
a) Específico para sites do Japão: a inscrição na Parte 3 (Grupo I e J) consistirá apenas em raça branca ou negra ou afro-americana.
- Capaz de dar consentimento informado assinado
- Índice de massa corporal (IMC) ≥ 18,5 a < 32,0 kg/m² na visita de triagem．
- Considerado clinicamente saudável conforme determinado pelo investigador ou subinvestigador (adequadamente qualificado), com base no histórico médico e avaliações clínicas, incluindo exame físico, testes laboratoriais clínicos, medições de sinais vitais e eletrocardiograma de 12 derivações (ECG) na triagem e na admissão no Unidade de Pesquisa Clínica (CRU) e antes da administração da intervenção do estudo no Dia 1.
- As participantes do estudo do sexo feminino não devem ser mulheres com potencial para engravidar e devem estar na pós-menopausa (definida como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa; hormônio folículo-estimulante (FSH) a ser testado para confirmação na triagem) ou pré-menopausa com 1 de o seguinte documentado: histerectomia, laqueadura tubária, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral.
- Os participantes masculinos do estudo devem concordar em usar contracepção durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses após a última dose da intervenção do estudo.
Critério de exclusão:
- Considerado pelo investigador ou subinvestigador (adequadamente qualificado) como inelegível para o estudo devido a um histórico ou condição atual de distúrbios metabólicos ou endócrinos, hepáticos, renais, hematológicos, pulmonares, cardiovasculares, gastrointestinais (GI), urológicos, imunológicos, neurológicos , ou transtornos psiquiátricos com manifestações clínicas.
- História ou presença de câncer nos últimos 5 anos, exceto câncer de pele não melanoma.
Fatores de risco para:
- Torsades de Pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia ou história familiar de síndrome do QT longo ou síndrome de Brugada)
- Síncope inexplicada, síndrome do nódulo sinusal, bloqueio atrioventricular (AV) de segundo ou terceiro grau, infarto do miocárdio, congestão pulmonar, arritmia cardíaca, angina, intervalo QT prolongado ou anormalidades de condução
- Histórico de cirurgia ou doença gastrointestinal, incluindo, entre outros, banda gástrica/ressecção gástrica e/ou ressecção intestinal e/ou doença duodenal (ou seja, doença celíaca) que pode resultar em má absorção clinicamente significativa (exceto para apendicectomia).
- História de hipersensibilidade ou efeitos colaterais graves induzidos por um medicamento.
- Qualquer condição que requeira medicação e/ou outro tratamento, como restrição alimentar e fisioterapia.
- História de sintomas alérgicos múltiplos e/ou graves significativos, incluindo alergia alimentar (NOTA: participantes do estudo com alergias sazonais podem participar, a menos que tenham sintomas contínuos).
- Usou drogas ou substâncias sabidamente indutoras ou inibidoras de enzimas do citocromo P450 e/ou glicoproteína P nos 28 dias anteriores à admissão na UCR.
- Usou medicamentos prescritos ou de venda livre (OTC), antiácidos, inibidores da bomba de prótons, antagonistas H2, fitoterápicos chineses, canabidiol oral, vitaminas, minerais, ervas e suplementos dietéticos nos 14 dias anteriores à admissão na CRU.
- Recusa-se a abster-se de ingerir produtos/medicamentos que contenham cafeína ou xantina (por exemplo, café, chá, bebidas à base de cola, outras bebidas com cafeína ou chocolate) nas 24 horas anteriores à admissão na CRU ou se recusa a abster-se de consumir tais produtos durante todo o período estudo (incluindo período de acompanhamento).
- Consumiu álcool ou usou produtos contendo álcool nas 72 horas anteriores à admissão na CRU ou se recusou a abster-se de consumir tais produtos durante o estudo (incluindo o período de acompanhamento).
- Histórico de uso de drogas recreativas nos últimos 6 meses ou histórico de uso problemático de álcool (definido como participantes do estudo que consomem regularmente quantidades excessivas de álcool, definido como > 3 copos de bebidas alcoólicas por dia (1 copo é aproximadamente equivalente a: cerveja [284 mL/10 onças (oz.)], vinho [125 mL/4 oz.] ou bebidas destiladas [25 mL/1 oz.]).
- Uma triagem positiva para drogas ou álcool na visita de triagem ou na admissão na CRU.
- Usou tabaco ou produtos contendo nicotina (incluindo cigarro, cachimbo, charuto, mascar, adesivo de nicotina, goma de nicotina ou produto Vaping) dentro de 6 meses antes da admissão na CRU ou se recusa a abster-se de usar produtos que contenham tabaco ou nicotina durante todo o estudo (incluindo o período de acompanhamento).
- Toranja consumida, sumo de toranja, sumo de laranja Sevilha, sumo de laranja, sumo de maçã, legumes da família das folhas de mostarda (por exemplo, couve, brócolos, agrião, couve, couve-rábano, couve de Bruxelas, folhas de mostarda) ou carnes grelhadas nos 7 dias anteriores à admissão na CRU ou se recusar a abster-se de consumir tais produtos durante todo o estudo (incluindo o período de acompanhamento).
- Um intervalo QT (QTc) corrigido de > 450 ms para homens e > 470 ms para mulheres (método de Fridericia) na visita de triagem ou na admissão na CRU.
- A pressão arterial sistólica está fora do intervalo de 90 a 140 mm Hg, a pressão arterial diastólica está fora do intervalo de 50 a 90 mm Hg ou a frequência cardíaca está fora do intervalo de 40 a 100 batimentos por minuto (bpm) ou considerada inelegível pelo investigador ou subinvestigador na visita de Triagem ou na admissão na CRU.
- Os valores totais de bilirrubina, alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) são maiores que o limite superior do normal (LSN) ou a taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) < 90 mL/min/1,73 m² na Triagem ou na admissão na CRU.
- Um teste sorológico positivo para sífilis não tratada, antígeno de superfície da hepatite B positivo, anticorpo do vírus da hepatite C positivo ou antígeno/anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo resulta na visita de triagem.
- Participou de quaisquer outros estudos experimentais ou foi exposto a outros medicamentos experimentais dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas do medicamento experimental administrado anteriormente (data derivada do último procedimento do estudo [coleta de sangue ou dosagem] do estudo anterior), o que for mais longo, antes da admissão na CRU.
- Anteriormente recebido S-648414.
- Acesso venoso deficiente.
- Doou sangue ou teve perda significativa de sangue dentro de 56 dias da admissão do estudo na CRU ou doou plasma dentro de 7 dias antes da admissão na CRU.
- Considerado inadequado para participação no estudo por qualquer motivo pelo investigador ou subinvestigador.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador de Placebo: Parte 1: Placebo
Os participantes receberam uma dose oral única de placebo correspondente em jejum no dia 1.
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Comprimido para administração oral
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Experimental: Parte 1: 10 mg S-648414
Os participantes receberam uma dose oral única de 10 mg S-648414 em jejum no dia 1.
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Comprimido para administração oral
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Experimental: Parte 1: 30 mg S-648414
Os participantes receberam uma dose oral única de 30 mg S-648414 em jejum no dia 1.
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Comprimido para administração oral
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Experimental: Parte 1: 100 mg S-648414
Os participantes receberam uma dose oral única de 100 mg de S-648414 em jejum no dia 1, seguida por uma dose única de S-648414 em estado alimentado (após uma refeição rica em gordura) no dia 14.
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Comprimido para administração oral
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Experimental: Parte 1: 250 mg S-648414
Os participantes receberam uma dose oral única de 250 mg S-648414 em jejum no dia 1.
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Comprimido para administração oral
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Experimental: Parte 1: 500 mg S-648414
Os participantes receberam uma dose oral única de 500 mg de S-648414 em jejum no dia 1.
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Comprimido para administração oral
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Experimental: Parte 1: 1000 mg S-648414
Os participantes receberam uma dose oral única de 1000 mg S-648414 em jejum no dia 1.
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Comprimido para administração oral
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Comparador de Placebo: Parte 2: Placebo + Midazolam
Os participantes receberam placebo correspondente uma vez ao dia nos dias 1 a 14 e uma dose oral única de 5 mg de midazolam sozinho no dia -2 e coadministrado com a dose de placebo no dia 14.
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Comprimido para administração oral
Solução para administração oral
Outros nomes:
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Experimental: Parte 2: 50 mg S-648414 + Midazolam
Os participantes receberam 50 mg de S-648414 uma vez ao dia nos dias 1 a 14 e uma dose oral única de 5 mg de midazolam sozinho no dia -2 e coadministrado com a dose de S-648414 no dia 14.
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Comprimido para administração oral
Solução para administração oral
Outros nomes:
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Experimental: Parte 2: 30 mg S-648414 + Midazolam
Os participantes receberam 30 mg de S-648414 uma vez ao dia nos dias 1 a 14 e uma dose oral única de 5 mg de midazolam sozinho no dia -2 e coadministrado com a dose de S-648414 no dia 14.
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Comprimido para administração oral
Solução para administração oral
Outros nomes:
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Experimental: Parte 3: 100 mg S-648414 + Dolutegravir
Os participantes receberam 50 mg de dolutegravir por via oral uma vez ao dia nos dias 1 a 7, 100 mg de S-648414 por via oral uma vez ao dia nos dias 15 a 21 e 50 mg de dolutegravir coadministrado com 100 mg de S-648414 por via oral uma vez ao dia nos dias 22 a 28.
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Comprimido para administração oral
Comprimido para administração oral
Outros nomes:
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Experimental: Parte 3: 200 mg S-648414 + Dolutegravir
Os participantes receberam 50 mg de dolutegravir por via oral uma vez ao dia nos dias 1 a 7, 200 mg de S-648414 por via oral uma vez ao dia nos dias 15 a 21 e 50 mg de dolutegravir coadministrado com 200 mg de S-648414 por via oral uma vez ao dia nos dias 22 a 28.
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Comprimido para administração oral
Comprimido para administração oral
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Parte 1: Número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs)
Prazo: Desde a administração no Dia 1 ou Dia 14 até 10 dias após a administração
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Um TEAE é qualquer evento não presente antes da exposição ao medicamento do estudo ou qualquer evento já presente que piora após a exposição ao medicamento do estudo. Um evento adverso grave é qualquer ocorrência médica desfavorável que resultou em morte, risco de vida, hospitalização necessária ou prolongada, resultou em incapacidade/incapacidade persistente, foi uma anomalia congênita/defeito congênito ou outro evento que possa ter colocado em risco o participante ou intervenção necessária para evitar um dos resultados acima. O investigador avaliou a intensidade de cada EA de acordo com o seguinte: Grau 1 (Leve): Nenhuma ou interferência mínima nas atividades habituais. Grau 2 (Moderado): Mais do que interferência mínima nas atividades habituais, intervenção indicada. Grau 3 (Grave): Incapacidade de realizar atividades habituais, intervenção ou hospitalização indicada. Grau 4 (Potencialmente com risco de vida): Incapacidade de realizar o autocuidado, intervenção indicada para prevenir incapacidade permanente, incapacidade ou morte. |
Desde a administração no Dia 1 ou Dia 14 até 10 dias após a administração
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Parte 2: Número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento
Prazo: Desde a primeira dose até 10 dias após o término da dosagem (25 dias); Um TEAE foi resumido a um determinado tratamento se o início/agravamento do evento ocorreu a qualquer momento após a dose desse tratamento e antes da dose do próximo tratamento.
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Um TEAE é qualquer evento não presente antes da exposição ao medicamento do estudo ou qualquer evento já presente que piora após a exposição ao medicamento do estudo. Um evento adverso grave é qualquer ocorrência médica desfavorável que resultou em morte, risco de vida, hospitalização necessária ou prolongada, resultou em incapacidade/incapacidade persistente, foi uma anomalia congênita/defeito congênito ou outro evento que possa ter colocado em risco o participante ou intervenção necessária para evitar um dos resultados acima. O investigador avaliou a intensidade de cada EA de acordo com o seguinte: Grau 1 (Leve): Nenhuma ou interferência mínima nas atividades habituais. Grau 2 (Moderado): Mais do que interferência mínima nas atividades habituais, intervenção indicada. Grau 3 (Grave): Incapacidade de realizar atividades habituais, intervenção ou hospitalização indicada. Grau 4 (Potencialmente com risco de vida): Incapacidade de realizar o autocuidado, intervenção indicada para prevenir incapacidade permanente, incapacidade ou morte. |
Desde a primeira dose até 10 dias após o término da dosagem (25 dias); Um TEAE foi resumido a um determinado tratamento se o início/agravamento do evento ocorreu a qualquer momento após a dose desse tratamento e antes da dose do próximo tratamento.
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Parte 3: Número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento
Prazo: Desde a primeira dose até o dia 36; Um TEAE foi resumido a um determinado tratamento se o início/agravamento do evento ocorreu a qualquer momento após a dose desse tratamento e antes da dose do próximo tratamento.
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Um TEAE é qualquer evento não presente antes da exposição ao medicamento do estudo ou qualquer evento já presente que piora após a exposição ao medicamento do estudo. Um evento adverso grave é qualquer ocorrência médica desfavorável que resultou em morte, risco de vida, hospitalização necessária ou prolongada, resultou em incapacidade/incapacidade persistente, foi uma anomalia congênita/defeito congênito ou outro evento que possa ter colocado em risco o participante ou intervenção necessária para evitar um dos resultados acima. O investigador avaliou a intensidade de cada EA de acordo com o seguinte: Grau 1 (Leve): Nenhuma ou interferência mínima nas atividades habituais. Grau 2 (Moderado): Mais do que interferência mínima nas atividades habituais, intervenção indicada. Grau 3 (Grave): Incapacidade de realizar atividades habituais, intervenção ou hospitalização indicada. Grau 4 (Potencialmente com risco de vida): Incapacidade de realizar o autocuidado, intervenção indicada para prevenir incapacidade permanente, incapacidade ou morte. |
Desde a primeira dose até o dia 36; Um TEAE foi resumido a um determinado tratamento se o início/agravamento do evento ocorreu a qualquer momento após a dose desse tratamento e antes da dose do próximo tratamento.
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Parte 3: Concentração Máxima de Plasma (Cmax) de S-648414
Prazo: Dia 21 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 e 12 horas pós-dose. Dia 28 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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O efeito de dolutegravir na farmacocinética (PK) de S-648414 foi avaliado após a administração de múltiplas doses orais de S-648414 sozinho (Dia 21) e após a administração de múltiplas doses orais de S-648414 coadministrado com dolutegravir (Dia 28 ).
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Dia 21 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 e 12 horas pós-dose. Dia 28 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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Parte 3: Tempo para Concentração Máxima de Plasma (Tmax) de S-648414
Prazo: Dia 21 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 e 12 horas pós-dose. Dia 28 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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O efeito de dolutegravir na farmacocinética (PK) de S-648414 foi avaliado após a administração de múltiplas doses orais de S-648414 sozinho (Dia 21) e após a administração de múltiplas doses orais de S-648414 coadministrado com dolutegravir (Dia 28 ).
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Dia 21 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 e 12 horas pós-dose. Dia 28 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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Parte 3: Concentração plasmática de S-648414 no final do intervalo de dosagem τ (Cτ)
Prazo: Dia 22 e Dia 29 (24 horas após a administração nos Dias 21 e 28)
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O efeito de dolutegravir na farmacocinética (PK) de S-648414 foi avaliado após a administração de múltiplas doses orais de S-648414 sozinho (Dia 21) e após a administração de múltiplas doses orais de S-648414 coadministrado com dolutegravir (Dia 28 ).
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Dia 22 e Dia 29 (24 horas após a administração nos Dias 21 e 28)
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Parte 3: Área sob a curva de concentração-tempo ao longo do intervalo de dosagem τ (AUC0-τ) para S-648414
Prazo: Dia 21 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 e 12 horas pós-dose. Dia 28 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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O efeito de dolutegravir na farmacocinética (PK) de S-648414 foi avaliado após a administração de múltiplas doses orais de S-648414 sozinho (Dia 21) e após a administração de múltiplas doses orais de S-648414 coadministrado com dolutegravir (Dia 28 ). A área sob a curva concentração-tempo ao longo do intervalo de dosagem τ (24 horas) foi calculada pelo método trapezoidal linear up/log down. |
Dia 21 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 e 12 horas pós-dose. Dia 28 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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Parte 3: Desobstrução Total Aparente (CL/F) de S-648414
Prazo: Dia 21 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 e 12 horas pós-dose. Dia 28 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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O efeito de dolutegravir na farmacocinética (PK) de S-648414 foi avaliado após a administração de múltiplas doses orais de S-648414 sozinho (Dia 21) e após a administração de múltiplas doses orais de S-648414 coadministrado com dolutegravir (Dia 28 ). A depuração total aparente foi calculada como CL/F = Dose/AUC0-τ |
Dia 21 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 e 12 horas pós-dose. Dia 28 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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Parte 3: Concentração Plasmática Máxima (Cmax) de Dolutegravir
Prazo: Dia 7 e Dia 28 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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O efeito de S-648414 na farmacocinética de dolutegravir foi avaliado após a administração de múltiplas doses orais de dolutegravir sozinho e após a administração de múltiplas doses orais de S-648414 coadministrado com dolutegravir.
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Dia 7 e Dia 28 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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Parte 3: Tempo para Concentração Plasmática Máxima (Tmax) de Dolutegravir
Prazo: Dia 7 e Dia 28 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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O efeito de S-648414 na farmacocinética de dolutegravir foi avaliado após a administração de múltiplas doses orais de dolutegravir sozinho e após a administração de múltiplas doses orais de S-648414 coadministrado com dolutegravir.
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Dia 7 e Dia 28 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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Parte 3: Concentração Plasmática de Dolutegravir no Final do Intervalo de Dosagem τ (Cτ)
Prazo: Dia 8 e Dia 29 (24 horas após a dosagem no Dia 7 e Dia 28).
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O efeito de S-648414 na farmacocinética de dolutegravir foi avaliado após a administração de múltiplas doses orais de dolutegravir sozinho e após a administração de múltiplas doses orais de S-648414 coadministrado com dolutegravir.
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Dia 8 e Dia 29 (24 horas após a dosagem no Dia 7 e Dia 28).
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Parte 3: Área sob a curva de concentração-tempo ao longo do intervalo de dosagem τ (AUC0-τ) para Dolutegravir
Prazo: Dia 7 e Dia 28 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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O efeito de S-648414 na farmacocinética de dolutegravir foi avaliado após a administração de múltiplas doses orais de dolutegravir sozinho e após a administração de múltiplas doses orais de S-648414 coadministrado com dolutegravir. A área sob a curva concentração-tempo ao longo do intervalo de dosagem τ (24 horas) foi calculada pelo método trapezoidal linear up/log down. |
Dia 7 e Dia 28 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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Parte 3: Depuração Total Aparente (CL/F) de Dolutegravir
Prazo: Dia 7 e Dia 28 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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O efeito de S-648414 na farmacocinética de dolutegravir foi avaliado após a administração de múltiplas doses orais de dolutegravir sozinho e após a administração de múltiplas doses orais de S-648414 coadministrado com dolutegravir. Depuração total aparente calculada como CL/F = Dose/AUC0-τ |
Dia 7 e Dia 28 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Parte 1: Concentração Máxima de Plasma (Cmax) de S-648414
Prazo: Dia 1 e Dia 14 (apenas para participantes no grupo de dose de 100 mg) pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Dia 1 e Dia 14 (apenas para participantes no grupo de dose de 100 mg) pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Parte 1: Tempo para Concentração Máxima de Plasma (Tmax) de S-648414
Prazo: Dia 1 e Dia 14 (apenas para participantes no grupo de dose de 100 mg) pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Dia 1 e Dia 14 (apenas para participantes no grupo de dose de 100 mg) pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Parte 1: Área sob a curva de concentração-tempo do tempo zero até a última concentração quantificável após a dosagem (AUC0-último) de S-648414
Prazo: Dia 1 e Dia 14 (apenas para participantes no grupo de dose de 100 mg) pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Área sob a curva concentração-tempo desde o tempo zero até o momento da última concentração quantificável após a dosagem, calculada pelo método trapezoidal linear quando as concentrações estão aumentando e pelo método trapezoidal logarítmico quando as concentrações estão diminuindo (método trapezoidal linear up/log down) .
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Dia 1 e Dia 14 (apenas para participantes no grupo de dose de 100 mg) pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Parte 1: Área sob a curva de concentração-tempo do tempo zero ao infinito (AUC0-inf) de S-648414
Prazo: Dia 1 e Dia 14 (apenas para participantes no grupo de dose de 100 mg) pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Área sob a curva concentração-tempo extrapolada do tempo zero ao infinito definido como AUC0-último + (Clast/λz), onde Clast é a última concentração plasmática mensurável e λz é a constante da taxa de eliminação terminal do plasma.
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Dia 1 e Dia 14 (apenas para participantes no grupo de dose de 100 mg) pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Parte 1: Meia-vida de eliminação terminal (t1/2,z) de S-648414
Prazo: Dia 1 e Dia 14 (apenas para participantes no grupo de dose de 100 mg) pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Meia-vida de eliminação terminal calculada como t1/2,z = (ln2)/λz, onde λz é a constante de taxa de eliminação terminal.
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Dia 1 e Dia 14 (apenas para participantes no grupo de dose de 100 mg) pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Parte 1: Constante de Taxa de Eliminação Terminal (λz) de S-648414
Prazo: Dia 1 e Dia 14 (apenas para participantes no grupo de dose de 100 mg) pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Dia 1 e Dia 14 (apenas para participantes no grupo de dose de 100 mg) pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Parte 1: Tempo Médio de Residência (MRT) de S-648414
Prazo: Dia 1 e Dia 14 (apenas para participantes no grupo de dose de 100 mg) pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Tempo médio de residência, calculado como MRT = AUMC0-inf / AUC0-inf, onde AUMC0-inf é a área sob a curva do primeiro momento extrapolada ao infinito.
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Dia 1 e Dia 14 (apenas para participantes no grupo de dose de 100 mg) pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Parte 1: Desobstrução Total Aparente (CL/F) de S-648414
Prazo: Dia 1 e Dia 14 (apenas para participantes no grupo de dose de 100 mg) pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Depuração total aparente estimada de acordo com: CL/F = Dose / AUC0-inf.
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Dia 1 e Dia 14 (apenas para participantes no grupo de dose de 100 mg) pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Parte 1: Volume Aparente de Distribuição na Fase de Eliminação Terminal (Vz/F) de S-648414
Prazo: Dia 1 e Dia 14 (apenas para participantes no grupo de dose de 100 mg) pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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O volume aparente de distribuição na fase de eliminação terminal foi estimado de acordo com: Vz /F = Dose / AUC0-inf / λz.
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Dia 1 e Dia 14 (apenas para participantes no grupo de dose de 100 mg) pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Parte 1: Fração da dose de S-648414 excretada na urina de 0 a 96 horas após a dose (Feu0-96)
Prazo: Dia 1 e Dia 14 (apenas para participantes no grupo de dose de 100 mg) pré-dose (-12 a 0 horas), 0 a 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 72 horas e 72 a 96 horas após a dose
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A fração da dose de S-648414 excretada na urina de 0 a 96 horas após a dose foi calculada como: Quantidade cumulativa de S-648414 excretada na urina desde o momento zero até 96 horas pós-dose (Aeu0-96) / Dose × 100 |
Dia 1 e Dia 14 (apenas para participantes no grupo de dose de 100 mg) pré-dose (-12 a 0 horas), 0 a 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 72 horas e 72 a 96 horas após a dose
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Parte 1: Depuração Renal (CLR) de S-648414
Prazo: Dia 1 e Dia 14 (apenas para participantes no grupo de dose de 100 mg) pré-dose (-12 a 0 horas), 0 a 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 72 horas e 72 a 96 horas após a dose
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A depuração renal foi estimada de acordo com: CLR = quantidade cumulativa de S-648414 excretada na urina desde o momento zero até 96 horas pós-dose (Aeu0-96) / área sob a curva concentração-tempo desde o momento zero até o momento da última concentração quantificável após dosagem (AUC0-último).
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Dia 1 e Dia 14 (apenas para participantes no grupo de dose de 100 mg) pré-dose (-12 a 0 horas), 0 a 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 72 horas e 72 a 96 horas após a dose
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Parte 2: Concentração plasmática máxima (Cmax) de S-648414 após administração de dose única e múltipla
Prazo: Dia 1 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose; Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Dia 1 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose; Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Parte 2: Tempo para concentração plasmática máxima (Tmax) de S-648414 após administração de dose única e múltipla
Prazo: Dia 1 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose; Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Dia 1 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose; Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Parte 2: Área sob a curva de concentração-tempo durante o intervalo de dosagem τ (AUC0-τ) de S-648414 após administração de dose única e múltipla
Prazo: Dia 1 e dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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Área sob a curva concentração-tempo ao longo do intervalo de dosagem (24 horas) no Dia 1 e Dia 14, calculada pelo método trapezoidal linear up/log down.
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Dia 1 e dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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Parte 2: Meia-vida de eliminação terminal (t1/2,z) de S-648414 após administração de doses múltiplas
Prazo: Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Meia-vida de eliminação terminal, onde t1/2,z = (ln2)/λz no Dia 14.
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Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Parte 2: Constante de Taxa de Eliminação Terminal (λz) de S-648414 Após Administração de Múltiplas Doses
Prazo: Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Constante de taxa de eliminação terminal, onde λz é a magnitude da inclinação da regressão linear da concentração de log versus perfil de tempo durante a fase terminal no Dia 14.
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Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Parte 2: Depuração Total Aparente (CL/F) de S-648414 Após Administração de Doses Múltiplas
Prazo: Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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Depuração total aparente estimada de acordo com: CL/F = Dose/AUC0-τ no Dia 14
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Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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Parte 2: Volume Aparente de Distribuição na Fase de Eliminação Terminal (Vz/F) de S-648414 Após Administração de Múltiplas Doses
Prazo: Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Volume aparente de distribuição na fase de eliminação terminal no Dia 14, estimado de acordo com: Vz /F = Dose/AUC0-τ/λz
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Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 e 96 horas após a dose.
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Parte 2: Fração da Dose de S-648414 Excretada na Urina Durante o Intervalo de Dosagem (Feu0- τ) Após Administração de Múltiplas Doses
Prazo: Dia 14 0-24 horas pós-dose
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Fração da dose excretada na urina durante o intervalo de dosagem τ (24 horas) no Dia 14 calculada como Aeu0-τ/Dose × 100, onde Aeu0-τ é a quantidade de droga excretada na urina durante o intervalo de dosagem τ (24 horas).
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Dia 14 0-24 horas pós-dose
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Parte 2: Depuração Renal (CLR) de S-648414 Após Administração de Doses Múltiplas
Prazo: Dia 14 0-24 horas pós-dose
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Depuração renal no Dia 14, calculada como CLR = Aeu0-τ/AUC0-τ, onde Aeu0-τ é a quantidade de droga excretada na urina durante o intervalo de dosagem τ (24 horas)
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Dia 14 0-24 horas pós-dose
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Parte 2: Concentração Plasmática Máxima (Cmax) de Midazolam
Prazo: Dia -2 e Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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O efeito de S-648414 na farmacocinética de midazolam (um substrato do citocromo P450 3A [CYP3A]) foi avaliado na Parte 2 após a administração de 5 mg de midazolam isoladamente (Dia -2) e coadministração com S-648414 30 ou 50 mg ( Dia 14).
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Dia -2 e Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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Parte 2: Tempo para concentração plasmática máxima de midazolam
Prazo: Dia -2 e Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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O efeito de S-648414 na farmacocinética de midazolam (um substrato do citocromo P450 3A [CYP3A]) foi avaliado na Parte 2 após a administração de 5 mg de midazolam isoladamente (Dia -2) e coadministração com S-648414 30 ou 50 mg ( Dia 14).
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Dia -2 e Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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Parte 2: Área sob a curva de concentração-tempo desde o tempo zero até a última concentração quantificável após a dosagem (AUC0-último) para Midazolam
Prazo: Dia -2 e Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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O efeito de S-648414 na farmacocinética de midazolam (um substrato do citocromo P450 3A [CYP3A]) foi avaliado na Parte 2 após a administração de 5 mg de midazolam isoladamente (Dia -2) e coadministração com S-648414 30 ou 50 mg ( Dia 14). Área sob a curva de concentração-tempo desde o tempo zero até o tempo da última concentração quantificável após a dosagem, calculada pelo método trapezoidal linear up/log down. |
Dia -2 e Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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Parte 2: Área sob a curva de concentração-tempo do tempo zero ao infinito (AUC0-inf) do midazolam
Prazo: Dia -2 e Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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O efeito de S-648414 na farmacocinética de midazolam (um substrato do citocromo P450 3A [CYP3A]) foi avaliado na Parte 2 após a administração de 5 mg de midazolam isoladamente (Dia -2) e coadministração com S-648414 30 ou 50 mg ( Dia 14). Área sob a curva concentração-tempo extrapolada do tempo zero ao infinito definido como AUC0-último + (Clast/λz), onde Clast é a última concentração plasmática mensurável e λz é a constante da taxa de eliminação terminal do plasma. |
Dia -2 e Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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Parte 2: Meia-vida de eliminação terminal para Midazolam
Prazo: Dia -2 e Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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O efeito de S-648414 na farmacocinética de midazolam (um substrato do citocromo P450 3A [CYP3A]) foi avaliado na Parte 2 após a administração de 5 mg de midazolam isoladamente (Dia -2) e coadministração com S-648414 30 ou 50 mg ( Dia 14).
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Dia -2 e Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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Parte 2: Constante de Taxa de Eliminação Terminal para Midazolam
Prazo: Dia -2 e Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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O efeito de S-648414 na farmacocinética de midazolam (um substrato do citocromo P450 3A [CYP3A]) foi avaliado na Parte 2 após a administração de 5 mg de midazolam isoladamente (Dia -2) e coadministração com S-648414 30 ou 50 mg ( Dia 14).
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Dia -2 e Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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Parte 2: Tempo Médio de Residência para Midazolam
Prazo: Dia -2 e Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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O efeito de S-648414 na farmacocinética de midazolam (um substrato do citocromo P450 3A [CYP3A]) foi avaliado na Parte 2 após a administração de 5 mg de midazolam isoladamente (Dia -2) e coadministração com S-648414 30 ou 50 mg ( Dia 14). O tempo médio de residência foi calculado como MRT = AUMC0-inf/AUC0-inf onde AUMC0-inf é a área sob a curva do primeiro momento extrapolada para o infinito. |
Dia -2 e Dia 14 pré-dose (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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Parte 1: Alteração da linha de base no intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcF)
Prazo: Dia 1: Pré-dose em 3 pontos de tempo (-45, -30 e -15 minutos) e 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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A gravação contínua do eletrocardiograma digital (ECG) de 12 derivações foi realizada no dia 1. O intervalo QT é uma medida entre as ondas Q e T no ciclo elétrico do coração. Os ECGs foram analisados em um laboratório central cego de ECG. Em cada ponto de tempo especificado, dez traçados de ECG de 12 derivações de 14 segundos foram extraídos dos registros contínuos. O QT mediano em cada réplica foi calculado; a média das medianas disponíveis foi usada como o valor relatável do participante naquele momento. O intervalo QT foi corrigido para a frequência cardíaca usando a correção de Fridericia (QTcF). A linha de base foi definida como a média dos intervalos de ECG medidos dos 3 pontos de tempo pré-dose (45, 30 e 15 minutos antes da dosagem) no Dia 1. A mudança da linha de base (ΔQTcF) foi calculada com base em um modelo linear de efeitos mistos com tempo (categórico), tratamento e interação de tempo por tratamento como efeitos fixos e QTcF da linha de base como covariável. |
Dia 1: Pré-dose em 3 pontos de tempo (-45, -30 e -15 minutos) e 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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Partes 1: Alteração da linha de base na frequência cardíaca (FC)
Prazo: Dia 1: Pré-dose em 3 pontos de tempo (-45, -30 e -15 minutos) e 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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O registro contínuo do eletrocardiograma digital (ECG) de 12 derivações foi realizado no Dia 1. Os ECGs foram analisados em um laboratório de ECG central cego. Em cada ponto de tempo especificado, dez traçados de ECG de 12 derivações de 14 segundos foram extraídos dos registros contínuos. Calculou-se a FC mediana em cada réplica; a média das medianas disponíveis foi usada como o valor relatável do participante naquele momento. A linha de base foi definida como a média dos valores medidos de ECG dos 3 pontos de tempo pré-dose (45, 30 e 15 minutos antes da dosagem) no Dia 1. A alteração da linha de base na FC (ΔHR) foi calculada com base em um modelo linear de efeitos mistos com tempo (categórico), tratamento e interação de tempo por tratamento como efeitos fixos e FC de linha de base como covariável. |
Dia 1: Pré-dose em 3 pontos de tempo (-45, -30 e -15 minutos) e 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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Parte 1: Alteração da linha de base no intervalo PR
Prazo: Dia 1: Pré-dose em 3 pontos de tempo (-45, -30 e -15 minutos) e 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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A gravação contínua do eletrocardiograma digital (ECG) de 12 derivações foi realizada no dia 1. O intervalo PR é o tempo desde o início da onda P até o início do próximo complexo QRS. Os ECGs foram analisados em um laboratório central cego de ECG. Em cada ponto de tempo especificado, dez traçados de ECG de 12 derivações de 14 segundos foram extraídos dos registros contínuos. O PR mediano em cada repetição foi calculado; a média das medianas disponíveis foi usada como o valor relatável do participante naquele momento. A linha de base foi definida como a média dos intervalos de ECG medidos dos 3 pontos de tempo pré-dose (45, 30 e 15 minutos antes da dosagem) no Dia 1. A mudança da linha de base no intervalo PR (ΔPR) foi calculada com base em um modelo linear de efeitos mistos com tempo (categórico), tratamento e interação de tempo por tratamento como efeitos fixos e PR de linha de base como covariável. |
Dia 1: Pré-dose em 3 pontos de tempo (-45, -30 e -15 minutos) e 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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Parte 1: Alteração da linha de base no intervalo QRS
Prazo: Dia 1: Pré-dose em 3 pontos de tempo (-45, -30 e -15 minutos) e 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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A gravação contínua do eletrocardiograma digital (ECG) de 12 derivações foi realizada no dia 1. O complexo QRS é uma combinação da onda Q, onda R e onda S em um traçado de ECG e representa a despolarização ventricular. Os ECGs foram analisados em um laboratório central cego de ECG. Em cada ponto de tempo especificado, dez traçados de ECG de 12 derivações de 14 segundos foram extraídos dos registros contínuos. O QRS mediano em cada réplica foi calculado; a média das medianas disponíveis foi usada como o valor relatável do participante naquele momento. A linha de base foi definida como a média dos intervalos de ECG medidos dos 3 pontos de tempo pré-dose (45, 30 e 15 minutos antes da dosagem) no Dia 1. A alteração da linha de base no intervalo QRS (ΔQRS) foi calculada com base em um modelo linear de efeitos mistos com tempo (categorial), tratamento e interação de tempo por tratamento como efeitos fixos e QRS da linha de base como covariável. |
Dia 1: Pré-dose em 3 pontos de tempo (-45, -30 e -15 minutos) e 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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Parte 1: Alteração corrigida por placebo da linha de base no intervalo QT corrigido de Fridericia
Prazo: Dia 1: Pré-dose em 3 pontos de tempo (-45, -30 e -15 minutos) e 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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O registro contínuo do eletrocardiograma digital (ECG) de 12 derivações foi realizado no Dia 1. Os ECGs foram analisados em um laboratório de ECG central cego. Em cada ponto de tempo especificado, dez traçados de ECG de 12 derivações de 14 segundos foram extraídos dos registros contínuos. O QT mediano em cada réplica foi calculado; a média das medianas disponíveis foi usada como o valor relatável do participante naquele momento. O intervalo QT foi corrigido para a frequência cardíaca usando a correção de Fridericia (QTcF). A linha de base foi definida como a média dos intervalos de ECG medidos dos 3 pontos de tempo pré-dose (45, 30 e 15 minutos antes da dosagem) no Dia 1. A mudança da linha de base (ΔQTcF) foi calculada com base em um modelo linear de efeitos mistos com tempo (categórico), tratamento e interação de tempo por tratamento como efeitos fixos e QTcF da linha de base como covariável. O ΔQTcF corrigido por placebo (ΔΔQTcF) foi calculado como o ΔQTcF médio ajustado no grupo S-648414 menos o ΔQTcF médio ajustado no grupo placebo em cada ponto de tempo. |
Dia 1: Pré-dose em 3 pontos de tempo (-45, -30 e -15 minutos) e 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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Parte 1: Alteração corrigida por placebo da linha de base na frequência cardíaca
Prazo: Dia 1: Pré-dose em 3 pontos de tempo (-45, -30 e -15 minutos) e 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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O registro contínuo do eletrocardiograma digital (ECG) de 12 derivações foi realizado no Dia 1. Os ECGs foram analisados em um laboratório de ECG central cego. Em cada ponto de tempo especificado, dez traçados de ECG de 12 derivações de 14 segundos foram extraídos dos registros contínuos. Calculou-se a FC mediana em cada réplica; a média das medianas disponíveis foi usada como o valor relatável do participante naquele momento. A linha de base foi definida como a média dos valores medidos dos 3 pontos de tempo pré-dose (45, 30 e 15 minutos antes da dosagem) no Dia 1. A mudança da linha de base (ΔHR) foi calculada com base em um modelo linear de efeitos mistos com interação de tempo (categórica), tratamento e tempo por tratamento como efeitos fixos e FC de linha de base como covariável. O ΔHR corrigido com placebo (ΔΔHR) foi calculado como o ΔHR médio ajustado no grupo S-648414 menos o ΔHR médio ajustado no grupo placebo em cada ponto de tempo. |
Dia 1: Pré-dose em 3 pontos de tempo (-45, -30 e -15 minutos) e 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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Parte 1: Alteração corrigida por placebo da linha de base no intervalo PR
Prazo: Dia 1: Pré-dose em 3 pontos de tempo (-45, -30 e -15 minutos) e 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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O registro contínuo do eletrocardiograma digital (ECG) de 12 derivações foi realizado no Dia 1. Os ECGs foram analisados em um laboratório de ECG central cego. Em cada ponto de tempo especificado, dez traçados de ECG de 12 derivações de 14 segundos foram extraídos dos registros contínuos. O intervalo PR mediano em cada réplica foi calculado; a média das medianas disponíveis foi usada como o valor relatável do participante naquele momento. A linha de base foi definida como a média dos intervalos de ECG medidos dos 3 pontos de tempo pré-dose (45, 30 e 15 minutos antes da dosagem) no Dia 1. A mudança da linha de base (ΔPR) foi calculada com base em um modelo linear de efeitos mistos com interação de tempo (categórica), tratamento e tempo por tratamento como efeitos fixos e PR de linha de base como covariável. O ΔPR corrigido pelo placebo (ΔΔPR) foi calculado como o ΔPR médio ajustado no grupo S-648414 menos o ΔPR médio ajustado no grupo placebo em cada ponto de tempo. |
Dia 1: Pré-dose em 3 pontos de tempo (-45, -30 e -15 minutos) e 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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Parte 1: Alteração corrigida por placebo da linha de base na duração do QRS
Prazo: Dia 1: Pré-dose em 3 pontos de tempo (-45, -30 e -15 minutos) e 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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O registro contínuo do eletrocardiograma digital (ECG) de 12 derivações foi realizado no Dia 1. Os ECGs foram analisados em um laboratório de ECG central cego. Em cada ponto de tempo especificado, dez traçados de ECG de 12 derivações de 14 segundos foram extraídos dos registros contínuos. A duração mediana do QRS em cada réplica foi calculada; a média das medianas disponíveis foi usada como o valor relatável do participante naquele momento. A linha de base foi definida como a média dos intervalos de ECG medidos dos 3 pontos de tempo pré-dose (45, 30 e 15 minutos antes da dosagem) no Dia 1. A mudança da linha de base na duração do QRS (ΔQRS) foi calculada com base em um modelo linear de efeitos mistos com tempo (categorial), tratamento e interação de tempo por tratamento como efeitos fixos e QRS da linha de base como covariável. O ΔQRS corrigido por placebo (ΔΔQRS) foi calculado como o ΔQRS médio ajustado no grupo S-648414 menos o ΔQRS médio ajustado no grupo placebo em cada ponto de tempo. |
Dia 1: Pré-dose em 3 pontos de tempo (-45, -30 e -15 minutos) e 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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Parte 1: Número de participantes com valores discrepantes registrados para QTcF, HR, PR e QRS
Prazo: Dia 1: Pré-dose em 3 pontos de tempo (-45, -30 e -15 minutos) e 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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Um participante foi determinado como um valor atípico se os seguintes critérios (avaliados separadamente) foram atendidos para os intervalos de ECG em qualquer momento: QTcF:
RH:
RP:
QRS:
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Dia 1: Pré-dose em 3 pontos de tempo (-45, -30 e -15 minutos) e 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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Parte 1: Número de participantes com alterações emergentes do tratamento para morfologia de onda T e presença de onda U
Prazo: Dia 1: Pré-dose em 3 pontos de tempo (-45, -30 e -15 minutos) e 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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As anormalidades da onda T foram categorizadas da seguinte forma:
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Dia 1: Pré-dose em 3 pontos de tempo (-45, -30 e -15 minutos) e 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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- Agentes GABA
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- Inibidores de integrase
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Outros números de identificação do estudo
- 1908T0911
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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