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Évaluation de l'innocuité, de la tolérabilité, de la pharmacocinétique, des interactions médicament-médicament et alimentaires de doses uniques et multiples de S-648414 chez des adultes en bonne santé

21 octobre 2021 mis à jour par: Shionogi

Une étude de phase 1, randomisée, en double aveugle, à dose unique croissante et sur les effets des aliments pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la repolarisation ventriculaire et la pharmacocinétique du S-648414 chez des adultes en bonne santé Participants à l'étude (Partie 1); Une étude de phase 1, randomisée, en double aveugle, à doses multiples croissantes pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique du S-648414 et une étude d'interaction médicamenteuse avec le substrat du CYP3A, le midazolam, chez des adultes en bonne santé participants à l'étude (partie 2)

L'objectif principal de la partie 1 de l'étude est d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité du S-648414 après l'administration d'une dose orale unique de S-648414 chez des participants adultes en bonne santé.

L'objectif principal de la partie 2 est d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité du S-648414 après l'administration de doses orales multiples de S-648414 chez des adultes en bonne santé participants à l'étude.

Les principaux objectifs de la partie 3 sont d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité du S-648414 après l'administration de doses orales multiples de S-648414 chez des participants adultes sains à l'étude, et d'évaluer l'effet du S-648414 sur la pharmacocinétique (PK) du dolutégravir et l'effet du dolutégravir sur la pharmacocinétique du S-648414 chez des participants adultes en bonne santé à l'étude.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'amendement 2 du protocole d'étude a ajouté une troisième partie (partie 3) à l'étude. Le titre officiel révisé du protocole est :

"Une étude de phase 1, randomisée, en double aveugle, à dose unique croissante et sur les effets des aliments pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la repolarisation ventriculaire et la pharmacocinétique du S-648414 chez des adultes en bonne santé participants à l'étude (partie 1) ; une étude de phase 1 , étude randomisée, en double aveugle et à doses multiples croissantes pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique du S-648414 et une étude d'interaction médicamenteuse avec le substrat du CYP3A, le midazolam, chez des adultes en bonne santé participants à l'étude (partie 2) ; et une étude ouverte de phase 1 pour évaluer l'effet du S-648414 sur la pharmacocinétique du dolutégravir et l'effet du dolutégravir sur la pharmacocinétique du S-648414 chez des adultes en bonne santé participant à l'étude (partie 3) »

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

98

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Japon
    • Toyko
      • Hachioji City, Toyko, Japon, 192-0071
        • P-one Clinic
  • États-Unis
    • Texas
      • Austin, Texas, États-Unis, 78744
        • PPD Ph 1 Clinical Research Unit

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 55 ans (Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Adultes masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans aux États-Unis ou de ≥ 20 ans au Japon à ≤ 55 ans, au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).

    a) Spécifiques aux sites japonais : les inscriptions dans la partie 3 (groupes I et J) comprendront uniquement des personnes de race blanche ou noire ou afro-américaine.

  2. Capable de donner un consentement éclairé signé
  3. Indice de masse corporelle (IMC) ≥ 18,5 à < 32,0 kg/m² lors de la visite de dépistage．
  4. Considéré comme médicalement sain tel que déterminé par l'investigateur ou le sous-investigateur (qualifié), sur la base des antécédents médicaux et des évaluations cliniques, y compris l'examen physique, les tests de laboratoire clinique, les mesures des signes vitaux et l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations lors du dépistage et lors de l'admission au Unité de recherche clinique (CRU) et avant l'administration de l'intervention de l'étude le jour 1.
  5. Les participantes à l'étude ne doivent pas être une femme en âge de procréer et doivent être soit ménopausées (définies comme aucune menstruation pendant 12 mois sans cause médicale alternative ; l'hormone folliculo-stimulante (FSH) doit être testée pour confirmation lors du dépistage) ou préménopausées avec 1 des les cas suivants documentés : hystérectomie, ligature des trompes, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale.
  6. Les participants masculins à l'étude doivent accepter d'utiliser une contraception pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose de l'intervention à l'étude.

Critère d'exclusion:

  1. Considéré par l'investigateur ou le sous-investigateur (dûment qualifié) comme inéligible à l'étude en raison d'antécédents ou d'un état actuel d'importants troubles métaboliques ou endocriniens, hépatiques, rénaux, hématologiques, pulmonaires, cardiovasculaires, gastro-intestinaux (GI), urologiques, immunologiques, neurologiques , ou des troubles psychiatriques avec des manifestations cliniques.
  2. Antécédents ou présence de cancer au cours des 5 dernières années, sauf pour les cancers de la peau autres que les mélanomes.

  3. Facteurs de risque pour :

    1. Torsades de pointes (p. ex., insuffisance cardiaque, cardiomyopathie ou antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de syndrome de Brugada)
    2. Syncope inexpliquée, maladie des sinus, bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième ou du troisième degré, infarctus du myocarde, congestion pulmonaire, arythmie cardiaque, angine de poitrine, allongement de l'intervalle QT ou anomalies de la conduction
  4. Antécédents de chirurgie ou de maladie gastro-intestinale, y compris, mais sans s'y limiter, l'anneau gastrique/la résection gastrique et/ou la résection intestinale et/ou la maladie duodénale (c'est-à-dire la maladie cœliaque) pouvant entraîner une malabsorption cliniquement significative (à l'exception d'une appendicectomie).
  5. Antécédents d'hypersensibilité ou d'effets secondaires graves induits par un médicament.
  6. Toute condition nécessitant des médicaments et/ou un autre traitement, comme une restriction alimentaire et une thérapie physique.
  7. Antécédents de symptômes allergiques multiples et/ou graves importants, y compris des allergies alimentaires (REMARQUE : les participants à l'étude souffrant d'allergies saisonnières peuvent participer à moins qu'ils ne présentent des symptômes persistants).
  8. A utilisé des drogues ou des substances connues pour être des inducteurs ou des inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450 et/ou de la glycoprotéine P dans les 28 jours précédant l'admission à l'URC.
  9. A utilisé des médicaments sur ordonnance ou en vente libre (OTC), des antiacides, des inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes H2, des plantes médicinales chinoises, du cannabidiol oral, des vitamines, des minéraux, des herbes et des compléments alimentaires dans les 14 jours précédant l'admission à l'URC.
  10. Refuse de s'abstenir d'ingérer des produits/médicaments contenant de la caféine ou de la xanthine (par exemple, du café, du thé, des boissons au cola, d'autres boissons contenant de la caféine ou du chocolat) à partir de 24 heures avant l'admission à l'URC ou refuse de s'abstenir de consommer de tels produits tout au long de la étude (y compris la période de suivi).
  11. A consommé de l'alcool ou utilisé des produits contenant de l'alcool dans les 72 heures précédant l'admission au CRU ou refuse de s'abstenir de consommer de tels produits tout au long de l'étude (y compris la période de suivi).
  12. Antécédents de consommation de drogues à des fins récréatives au cours des 6 derniers mois, ou antécédents de consommation problématique d'alcool (définis comme des participants à l'étude qui consomment régulièrement des quantités excessives d'alcool, définis comme > 3 verres de boissons alcoolisées par jour (1 verre équivaut approximativement à : bière [284 ml/10 onces (oz)], vin [125 ml/4 oz] ou spiritueux distillés [25 ml/1 oz]).
  13. Un dépistage positif de drogue ou d'alcool lors de la visite de dépistage ou lors de l'admission à l'URC.
  14. A utilisé des produits contenant du tabac ou de la nicotine (y compris cigarette, pipe, cigare, chewing-gum, patch à la nicotine, gomme à la nicotine ou produit de vapotage) dans les 6 mois précédant l'admission au CRU ou refuse de s'abstenir d'utiliser des produits contenant du tabac ou de la nicotine tout au long de l'étude (y compris la période de suivi).
  15. Pamplemousse consommé, jus de pamplemousse, jus d'orange de Séville, jus d'orange, jus de pomme, légumes de la famille des feuilles de moutarde (par exemple, chou frisé, brocoli, cresson, chou vert, chou-rave, choux de Bruxelles, feuilles de moutarde) ou viandes grillées dans les 7 jours précédant à l'admission au CRU ou refuse de s'abstenir de consommer de tels produits tout au long de l'étude (y compris la période de suivi).
  16. Un intervalle QT corrigé (QTc) > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes (méthode de Fridericia) lors de la visite de dépistage ou lors de l'admission à l'URC.
  17. La pression artérielle systolique est en dehors de la plage de 90 à 140 mm Hg, la pression artérielle diastolique est en dehors de la plage de 50 à 90 mm Hg, ou le pouls est en dehors de la plage de 40 à 100 battements par minute (bpm) ou considéré comme inéligible par le investigateur ou sous-investigateur lors de la visite de sélection ou lors de l'admission à l'URC.
  18. Les valeurs de bilirubine totale, d'alanine aminotransférase (ALT) ou d'aspartate aminotransférase (AST) sont supérieures à la limite supérieure de la normale (LSN) ou au débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) < 90 mL/min/1,73 m² à la projection ou à l'admission au CRU.
  19. Un test sérologique positif pour la syphilis non traitée, un antigène de surface de l'hépatite B positif, un anticorps du virus de l'hépatite C positif ou un résultat positif à l'antigène/anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors de la visite de dépistage.
  20. A participé à tout autre essai expérimental ou a été exposé à d'autres médicaments expérimentaux dans les 28 jours ou 5 demi-vies du médicament expérimental précédemment administré (date dérivée de la dernière procédure d'étude [prélèvement sanguin ou dosage] de l'essai précédent), selon la plus longue des deux, avant l'admission au CRU.
  21. Auparavant reçu S-648414.
  22. Mauvais accès veineux.
  23. A donné du sang ou a eu une perte de sang importante dans les 56 jours suivant l'admission à l'étude au CRU ou a donné du plasma dans les 7 jours précédant jusqu'à l'admission au CRU.
  24. Considéré comme inapproprié pour la participation à l'étude pour quelque raison que ce soit par l'investigateur ou le sous-investigateur.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur placebo: Partie 1 : Placebo
Les participants ont reçu une dose orale unique de placebo correspondant à jeun le jour 1.
Médicament: Placebo
Comprimé pour administration orale
Expérimental: Partie 1 : 10 mg S-648414
Les participants ont reçu une dose orale unique de 10 mg de S-648414 à jeun le jour 1.
Médicament: S-648414
Comprimé pour administration orale
Expérimental: Partie 1 : 30 mg S-648414
Les participants ont reçu une dose orale unique de 30 mg de S-648414 à jeun le jour 1.
Médicament: S-648414
Comprimé pour administration orale
Expérimental: Partie 1 : 100 mg S-648414
Les participants ont reçu une dose orale unique de 100 mg de S-648414 à jeun le jour 1, suivie d'une dose unique de S-648414 à jeun (après un repas riche en graisses) le jour 14.
Médicament: S-648414
Comprimé pour administration orale
Expérimental: Partie 1 : 250 mg S-648414
Les participants ont reçu une dose orale unique de 250 mg de S-648414 à jeun le jour 1.
Médicament: S-648414
Comprimé pour administration orale
Expérimental: Partie 1 : 500 mg S-648414
Les participants ont reçu une dose orale unique de 500 mg de S-648414 à jeun le jour 1.
Médicament: S-648414
Comprimé pour administration orale
Expérimental: Partie 1 : 1000 mg S-648414
Les participants ont reçu une dose orale unique de 1000 mg de S-648414 à jeun le jour 1.
Médicament: S-648414
Comprimé pour administration orale
Comparateur placebo: Partie 2 : Placebo + Midazolam
Les participants ont reçu un placebo correspondant une fois par jour les jours 1 à 14 et une dose orale unique de 5 mg de midazolam seul le jour -2 et co-administrée avec la dose placebo le jour 14.
Médicament: Placebo
Comprimé pour administration orale
Médicament: Midazolam
Solution pour administration orale
Autres noms:
  • Versé
Expérimental: Partie 2 : 50 mg S-648414 + Midazolam
Les participants ont reçu 50 mg de S-648414 une fois par jour les jours 1 à 14 et une dose orale unique de 5 mg de midazolam seul le jour -2 et co-administré avec la dose de S-648414 le jour 14.
Médicament: S-648414
Comprimé pour administration orale
Médicament: Midazolam
Solution pour administration orale
Autres noms:
  • Versé
Expérimental: Partie 2 : 30 mg S-648414 + Midazolam
Les participants ont reçu 30 mg de S-648414 une fois par jour les jours 1 à 14 et une dose orale unique de 5 mg de midazolam seul le jour -2 et co-administré avec la dose de S-648414 le jour 14.
Médicament: S-648414
Comprimé pour administration orale
Médicament: Midazolam
Solution pour administration orale
Autres noms:
  • Versé
Expérimental: Partie 3 : 100 mg S-648414 + Dolutégravir
Les participants ont reçu 50 mg de dolutégravir par voie orale une fois par jour les jours 1 à 7, 100 mg de S-648414 par voie orale une fois par jour les jours 15 à 21 et 50 mg de dolutégravir co-administré avec 100 mg de S-648414 par voie orale une fois par jour les jours 22 à 28.
Médicament: S-648414
Comprimé pour administration orale
Médicament: Dolutégravir
Comprimé pour administration orale
Autres noms:
  • TIVICAY
Expérimental: Partie 3 : 200 mg S-648414 + Dolutégravir
Les participants ont reçu 50 mg de dolutégravir par voie orale une fois par jour les jours 1 à 7, 200 mg de S-648414 par voie orale une fois par jour les jours 15 à 21 et 50 mg de dolutégravir co-administré avec 200 mg de S-648414 par voie orale une fois par jour les jours 22 à 28.
Médicament: S-648414
Comprimé pour administration orale
Médicament: Dolutégravir
Comprimé pour administration orale
Autres noms:
  • TIVICAY

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Partie 1 : Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement (TEAE)
Délai: Du dosage le jour 1 ou le jour 14 jusqu'à 10 jours après la dose

Un TEAE est tout événement non présent avant l'exposition au médicament à l'étude ou tout événement déjà présent qui s'aggrave après l'exposition au médicament à l'étude.

Un événement indésirable grave est tout événement médical fâcheux qui a entraîné la mort, a mis la vie en danger, a nécessité ou prolongé l'hospitalisation d'un patient, a entraîné une invalidité/incapacité persistante, était une anomalie congénitale/malformation congénitale ou tout autre événement pouvant avoir mis en danger le participant ou intervention requise pour prévenir l'un des résultats ci-dessus.

L'investigateur a évalué l'intensité de chaque EI selon les critères suivants :

Grade 1 (léger) : Interférence nulle ou minime avec les activités habituelles.

Grade 2 (Modéré) : Interférence plus que minime avec les activités habituelles, intervention indiquée.

Grade 3 (sévère) : Incapacité à effectuer les activités habituelles, intervention ou hospitalisation indiquée.

Grade 4 (Potentiellement menaçant le pronostic vital) : Incapacité à prendre soin de soi, intervention indiquée pour prévenir une déficience permanente, une invalidité ou le décès.
Du dosage le jour 1 ou le jour 14 jusqu'à 10 jours après la dose
Partie 2 : Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement
Délai: De la première dose jusqu'à 10 jours après la fin du dosage (25 jours); Un TEAE a été résumé à un traitement donné si l'apparition/aggravation de l'événement s'est produite à tout moment après la dose de ce traitement et avant la dose du traitement suivant.

Un TEAE est tout événement non présent avant l'exposition au médicament à l'étude ou tout événement déjà présent qui s'aggrave après l'exposition au médicament à l'étude.

Un événement indésirable grave est tout événement médical fâcheux qui a entraîné la mort, a mis la vie en danger, a nécessité ou prolongé l'hospitalisation d'un patient, a entraîné une invalidité/incapacité persistante, était une anomalie congénitale/malformation congénitale ou tout autre événement pouvant avoir mis en danger le participant ou intervention requise pour prévenir l'un des résultats ci-dessus.

L'investigateur a évalué l'intensité de chaque EI selon les critères suivants :

Grade 1 (léger) : Interférence nulle ou minime avec les activités habituelles.

Grade 2 (Modéré) : Interférence plus que minime avec les activités habituelles, intervention indiquée.

Grade 3 (sévère) : Incapacité à effectuer les activités habituelles, intervention ou hospitalisation indiquée.

Grade 4 (Potentiellement menaçant le pronostic vital) : Incapacité à prendre soin de soi, intervention indiquée pour prévenir une déficience permanente, une invalidité ou le décès.
De la première dose jusqu'à 10 jours après la fin du dosage (25 jours); Un TEAE a été résumé à un traitement donné si l'apparition/aggravation de l'événement s'est produite à tout moment après la dose de ce traitement et avant la dose du traitement suivant.
Partie 3 : Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement
Délai: De la première dose jusqu'au jour 36 ; Un TEAE a été résumé à un traitement donné si l'apparition/aggravation de l'événement s'est produite à tout moment après la dose de ce traitement et avant la dose du traitement suivant.

Un TEAE est tout événement non présent avant l'exposition au médicament à l'étude ou tout événement déjà présent qui s'aggrave après l'exposition au médicament à l'étude.

Un événement indésirable grave est tout événement médical fâcheux qui a entraîné la mort, a mis la vie en danger, a nécessité ou prolongé l'hospitalisation d'un patient, a entraîné une invalidité/incapacité persistante, était une anomalie congénitale/malformation congénitale ou tout autre événement pouvant avoir mis en danger le participant ou intervention requise pour prévenir l'un des résultats ci-dessus.

L'investigateur a évalué l'intensité de chaque EI selon les critères suivants :

Grade 1 (léger) : Interférence nulle ou minime avec les activités habituelles.

Grade 2 (Modéré) : Interférence plus que minime avec les activités habituelles, intervention indiquée.

Grade 3 (sévère) : Incapacité à effectuer les activités habituelles, intervention ou hospitalisation indiquée.

Grade 4 (Potentiellement menaçant le pronostic vital) : Incapacité à prendre soin de soi, intervention indiquée pour prévenir une déficience permanente, une invalidité ou le décès.
De la première dose jusqu'au jour 36 ; Un TEAE a été résumé à un traitement donné si l'apparition/aggravation de l'événement s'est produite à tout moment après la dose de ce traitement et avant la dose du traitement suivant.
Partie 3 : Concentration plasmatique maximale (Cmax) du S-648414
Délai: Jour 21 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 et 12 heures après la dose. Jour 28 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
L'effet du dolutégravir sur la pharmacocinétique (PK) du S-648414 a été évalué après administration de doses orales multiples de S-648414 seul (jour 21) et après administration de doses orales multiples de S-648414 co-administré avec du dolutégravir (jour 28 ).
Jour 21 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 et 12 heures après la dose. Jour 28 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Partie 3 : Temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax) du S-648414
Délai: Jour 21 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 et 12 heures après la dose. Jour 28 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
L'effet du dolutégravir sur la pharmacocinétique (PK) du S-648414 a été évalué après administration de doses orales multiples de S-648414 seul (jour 21) et après administration de doses orales multiples de S-648414 co-administré avec du dolutégravir (jour 28 ).
Jour 21 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 et 12 heures après la dose. Jour 28 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Partie 3 : Concentration plasmatique de S-648414 à la fin de l'intervalle de dosage τ (Cτ)
Délai: Jour 22 et Jour 29 (24 heures après l'administration aux Jours 21 et 28)
L'effet du dolutégravir sur la pharmacocinétique (PK) du S-648414 a été évalué après administration de doses orales multiples de S-648414 seul (jour 21) et après administration de doses orales multiples de S-648414 co-administré avec du dolutégravir (jour 28 ).
Jour 22 et Jour 29 (24 heures après l'administration aux Jours 21 et 28)
Partie 3 : Aire sous la courbe concentration-temps sur l'intervalle de dosage τ (AUC0-τ) pour le S-648414
Délai: Jour 21 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 et 12 heures après la dose. Jour 28 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.

L'effet du dolutégravir sur la pharmacocinétique (PK) du S-648414 a été évalué après administration de doses orales multiples de S-648414 seul (jour 21) et après administration de doses orales multiples de S-648414 co-administré avec du dolutégravir (jour 28 ).

L'aire sous la courbe concentration-temps sur l'intervalle de dosage τ (24 heures) a été calculée par la méthode trapézoïdale linéaire ascendante/logarithmique descendante.
Jour 21 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 et 12 heures après la dose. Jour 28 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Partie 3 : Autorisation totale apparente (CL/F) de S-648414
Délai: Jour 21 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 et 12 heures après la dose. Jour 28 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.

L'effet du dolutégravir sur la pharmacocinétique (PK) du S-648414 a été évalué après administration de doses orales multiples de S-648414 seul (jour 21) et après administration de doses orales multiples de S-648414 co-administré avec du dolutégravir (jour 28 ).

La clairance totale apparente a été calculée comme CL/F = Dose/ASC0-τ
Jour 21 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 et 12 heures après la dose. Jour 28 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Partie 3 : Concentration plasmatique maximale (Cmax) du dolutégravir
Délai: Jour 7 et Jour 28 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
L'effet du S-648414 sur la pharmacocinétique du dolutégravir a été évalué après administration de doses orales multiples de dolutégravir seul et après administration de doses orales multiples de S-648414 co-administré avec le dolutégravir.
Jour 7 et Jour 28 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Partie 3 : Délai d'obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax) du dolutégravir
Délai: Jour 7 et Jour 28 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
L'effet du S-648414 sur la pharmacocinétique du dolutégravir a été évalué après administration de doses orales multiples de dolutégravir seul et après administration de doses orales multiples de S-648414 co-administré avec le dolutégravir.
Jour 7 et Jour 28 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Partie 3 : Concentration plasmatique de dolutégravir à la fin de l'intervalle posologique τ (Cτ)
Délai: Jour 8 et Jour 29 (24 heures après l'administration des Jours 7 et 28).
L'effet du S-648414 sur la pharmacocinétique du dolutégravir a été évalué après administration de doses orales multiples de dolutégravir seul et après administration de doses orales multiples de S-648414 co-administré avec le dolutégravir.
Jour 8 et Jour 29 (24 heures après l'administration des Jours 7 et 28).
Partie 3 : Aire sous la courbe concentration-temps sur l'intervalle posologique τ (ASC0-τ) pour le dolutégravir
Délai: Jour 7 et Jour 28 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.

L'effet du S-648414 sur la pharmacocinétique du dolutégravir a été évalué après administration de doses orales multiples de dolutégravir seul et après administration de doses orales multiples de S-648414 co-administré avec le dolutégravir.

L'aire sous la courbe concentration-temps sur l'intervalle de dosage τ (24 heures) a été calculée par la méthode trapézoïdale linéaire ascendante/logarithmique descendante.
Jour 7 et Jour 28 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Partie 3 : Clairance totale apparente (CL/F) du dolutégravir
Délai: Jour 7 et Jour 28 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.

L'effet du S-648414 sur la pharmacocinétique du dolutégravir a été évalué après administration de doses orales multiples de dolutégravir seul et après administration de doses orales multiples de S-648414 co-administré avec le dolutégravir.

Clairance totale apparente calculée comme CL/F =Dose/ASC0-τ
Jour 7 et Jour 28 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Partie 1 : Concentration plasmatique maximale (Cmax) du S-648414
Délai: Jour 1 et Jour 14 (pour les participants du groupe de dose de 100 mg uniquement) avant la dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Jour 1 et Jour 14 (pour les participants du groupe de dose de 100 mg uniquement) avant la dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Partie 1 : Temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax) du S-648414
Délai: Jour 1 et Jour 14 (pour les participants du groupe de dose de 100 mg uniquement) avant la dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Jour 1 et Jour 14 (pour les participants du groupe de dose de 100 mg uniquement) avant la dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Partie 1 : Aire sous la courbe concentration-temps du temps zéro à la dernière concentration quantifiable après dosage (AUC0-dernière) de S-648414
Délai: Jour 1 et Jour 14 (pour les participants du groupe de dose de 100 mg uniquement) avant la dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Aire sous la courbe concentration-temps de l'instant zéro à l'instant de la dernière concentration quantifiable après dosage, calculée par la méthode trapézoïdale linéaire lorsque les concentrations augmentent et par la méthode trapézoïdale logarithmique lorsque les concentrations diminuent (méthode trapézoïdale linéaire vers le haut/log vers le bas) .
Jour 1 et Jour 14 (pour les participants du groupe de dose de 100 mg uniquement) avant la dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Partie 1 : Aire sous la courbe concentration-temps du temps zéro à l'infini (AUC0-inf) de S-648414
Délai: Jour 1 et Jour 14 (pour les participants du groupe de dose de 100 mg uniquement) avant la dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Aire sous la courbe concentration-temps extrapolée du temps zéro à l'infini défini comme AUC0-last + (Clast/λz), où Clast est la dernière concentration plasmatique mesurable et λz est la constante de vitesse d'élimination terminale du plasma.
Jour 1 et Jour 14 (pour les participants du groupe de dose de 100 mg uniquement) avant la dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Partie 1 : Demi-vie d'élimination terminale (t1/2,z) du S-648414
Délai: Jour 1 et Jour 14 (pour les participants du groupe de dose de 100 mg uniquement) avant la dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Demi-vie d'élimination terminale calculée comme t1/2,z = (ln2)/λz, où λz est la constante de vitesse d'élimination terminale.
Jour 1 et Jour 14 (pour les participants du groupe de dose de 100 mg uniquement) avant la dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Partie 1 : Constante de taux d'élimination terminale (λz) de S-648414
Délai: Jour 1 et Jour 14 (pour les participants du groupe de dose de 100 mg uniquement) avant la dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Jour 1 et Jour 14 (pour les participants du groupe de dose de 100 mg uniquement) avant la dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Partie 1 : Temps de séjour moyen (MRT) du S-648414
Délai: Jour 1 et Jour 14 (pour les participants du groupe de dose de 100 mg uniquement) avant la dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Temps de séjour moyen, calculé comme MRT = AUMC0-inf / AUC0-inf, où AUMC0-inf est l'aire sous la courbe du premier moment extrapolée à l'infini.
Jour 1 et Jour 14 (pour les participants du groupe de dose de 100 mg uniquement) avant la dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Partie 1 : Autorisation totale apparente (CL/F) de S-648414
Délai: Jour 1 et Jour 14 (pour les participants du groupe de dose de 100 mg uniquement) avant la dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Clairance totale apparente estimée selon : CL/F = Dose / AUC0-inf.
Jour 1 et Jour 14 (pour les participants du groupe de dose de 100 mg uniquement) avant la dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Partie 1 : Volume apparent de distribution dans la phase d'élimination terminale (Vz/F) de S-648414
Délai: Jour 1 et Jour 14 (pour les participants du groupe de dose de 100 mg uniquement) avant la dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Le volume de distribution apparent dans la phase d'élimination terminale a été estimé selon : Vz /F = Dose / AUC0-inf / λz.
Jour 1 et Jour 14 (pour les participants du groupe de dose de 100 mg uniquement) avant la dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Partie 1 : Fraction de la dose de S-648414 excrétée dans l'urine de 0 à 96 heures après l'administration (Feu0-96)
Délai: Jour 1 et Jour 14 (pour les participants du groupe de dose de 100 mg uniquement) avant la dose (-12 à 0 heures), 0 à 24 heures, 24 à 48 heures, 48 ​​à 72 heures et 72 à 96 heures après la dose

La fraction de la dose de S-648414 excrétée dans l'urine de 0 à 96 heures après la dose a été calculée comme suit :

Quantité cumulée de S-648414 excrété dans l'urine du temps zéro à 96 heures après la dose (Aeu0-96) / Dose × 100
Jour 1 et Jour 14 (pour les participants du groupe de dose de 100 mg uniquement) avant la dose (-12 à 0 heures), 0 à 24 heures, 24 à 48 heures, 48 ​​à 72 heures et 72 à 96 heures après la dose
Partie 1 : Clairance rénale (CLR) du S-648414
Délai: Jour 1 et Jour 14 (pour les participants du groupe de dose de 100 mg uniquement) avant la dose (-12 à 0 heures), 0 à 24 heures, 24 à 48 heures, 48 ​​à 72 heures et 72 à 96 heures après la dose
La clairance rénale a été estimée selon : CLR = quantité cumulée de S-648414 excrété dans l'urine du temps zéro à 96 heures après la dose (Aeu0-96) / aire sous la courbe concentration-temps du temps zéro au moment de la dernière concentration quantifiable après dosage (ASC0-dernier).
Jour 1 et Jour 14 (pour les participants du groupe de dose de 100 mg uniquement) avant la dose (-12 à 0 heures), 0 à 24 heures, 24 à 48 heures, 48 ​​à 72 heures et 72 à 96 heures après la dose
Partie 2 : Concentration plasmatique maximale (Cmax) de S-648414 après administration d'une dose unique ou de doses multiples
Délai: Jour 1 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose ; Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Jour 1 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose ; Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Partie 2 : Délai d'obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax) du S-648414 après administration d'une dose unique et de doses multiples
Délai: Jour 1 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose ; Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Jour 1 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose ; Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Partie 2 : Aire sous la courbe concentration-temps sur l'intervalle de dosage τ (AUC0-τ) du S-648414 après administration d'une dose unique et de doses multiples
Délai: Jour 1 et jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Aire sous la courbe concentration-temps sur l'intervalle de dosage (24 heures) le jour 1 et le jour 14, calculée par la méthode trapézoïdale linéaire vers le haut/log vers le bas.
Jour 1 et jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Partie 2 : Demi-vie d'élimination terminale (t1/2,z) du S-648414 après administration de doses multiples
Délai: Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Demi-vie d'élimination terminale, où t1/2,z = (ln2)/λz au jour 14.
Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Partie 2 : Constante du taux d'élimination terminale (λz) du S-648414 après administration de doses multiples
Délai: Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Constante du taux d'élimination terminale, où λz est l'amplitude de la pente de la régression linéaire de la concentration logarithmique en fonction du profil temporel pendant la phase terminale du jour 14.
Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Partie 2 : Clairance totale apparente (CL/F) du S-648414 après administration de doses multiples
Délai: Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Clairance totale apparente estimée selon : CL/F = Dose/ASC0-τ au jour 14
Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Partie 2 : Volume apparent de distribution dans la phase d'élimination terminale (Vz/F) du S-648414 après administration de doses multiples
Délai: Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Volume de distribution apparent dans la phase d'élimination terminale au jour 14, estimé selon : Vz /F = Dose/ASC0-τ/λz
Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après la dose.
Partie 2 : Fraction de la dose de S-648414 excrétée dans l'urine pendant l'intervalle de dosage (Feu0-τ) après administration de doses multiples
Délai: Jour 14 0-24 heures après la dose
Fraction de dose excrétée dans l'urine pendant l'intervalle posologique τ (24 heures) au jour 14 calculée comme Aeu0-τ/Dose × 100, où Aeu0-τ est la quantité de médicament excrétée dans l'urine pendant l'intervalle posologique τ (24 heures).
Jour 14 0-24 heures après la dose
Partie 2 : Clairance rénale (CLR) du S-648414 après administration de doses multiples
Délai: Jour 14 0-24 heures après la dose
Clairance rénale au jour 14, calculée comme CLR = Aeu0-τ/ASC0-τ, où Aeu0-τ est la quantité de médicament excrétée dans l'urine au cours de l'intervalle posologique τ (24 heures)
Jour 14 0-24 heures après la dose
Partie 2 : Concentration plasmatique maximale (Cmax) du midazolam
Délai: Jour -2 et Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
L'effet du S-648414 sur la pharmacocinétique du midazolam (un substrat du cytochrome P450 3A [CYP3A]) a été évalué dans la partie 2 après l'administration de 5 mg de midazolam seul (jour -2) et la co-administration avec le S-648414 30 ou 50 mg ( Jour 14).
Jour -2 et Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Partie 2 : Délai d'obtention de la concentration plasmatique maximale de midazolam
Délai: Jour -2 et Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
L'effet du S-648414 sur la pharmacocinétique du midazolam (un substrat du cytochrome P450 3A [CYP3A]) a été évalué dans la partie 2 après l'administration de 5 mg de midazolam seul (jour -2) et la co-administration avec le S-648414 30 ou 50 mg ( Jour 14).
Jour -2 et Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Partie 2 : Aire sous la courbe concentration-temps du temps zéro à la dernière concentration quantifiable après administration (ASC0-dernière) pour le midazolam
Délai: Jour -2 et Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.

L'effet du S-648414 sur la pharmacocinétique du midazolam (un substrat du cytochrome P450 3A [CYP3A]) a été évalué dans la partie 2 après l'administration de 5 mg de midazolam seul (jour -2) et la co-administration avec le S-648414 30 ou 50 mg ( Jour 14).

Aire sous la courbe concentration-temps de l'instant zéro à l'instant de la dernière concentration quantifiable après le dosage, calculée par la méthode trapézoïdale linéaire ascendante/logarithmique descendante.
Jour -2 et Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Partie 2 : Aire sous la courbe concentration-temps du temps zéro à l'infini (AUC0-inf) du midazolam
Délai: Jour -2 et Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.

L'effet du S-648414 sur la pharmacocinétique du midazolam (un substrat du cytochrome P450 3A [CYP3A]) a été évalué dans la partie 2 après l'administration de 5 mg de midazolam seul (jour -2) et la co-administration avec le S-648414 30 ou 50 mg ( Jour 14).

Aire sous la courbe concentration-temps extrapolée du temps zéro à l'infini défini comme AUC0-last + (Clast/λz), où Clast est la dernière concentration plasmatique mesurable et λz est la constante de vitesse d'élimination terminale du plasma.
Jour -2 et Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Partie 2 : Demi-vie d'élimination terminale du midazolam
Délai: Jour -2 et Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
L'effet du S-648414 sur la pharmacocinétique du midazolam (un substrat du cytochrome P450 3A [CYP3A]) a été évalué dans la partie 2 après l'administration de 5 mg de midazolam seul (jour -2) et la co-administration avec le S-648414 30 ou 50 mg ( Jour 14).
Jour -2 et Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Partie 2 : Constante du taux d'élimination terminale du midazolam
Délai: Jour -2 et Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
L'effet du S-648414 sur la pharmacocinétique du midazolam (un substrat du cytochrome P450 3A [CYP3A]) a été évalué dans la partie 2 après l'administration de 5 mg de midazolam seul (jour -2) et la co-administration avec le S-648414 30 ou 50 mg ( Jour 14).
Jour -2 et Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Partie 2 : Temps de séjour moyen du midazolam
Délai: Jour -2 et Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.

L'effet du S-648414 sur la pharmacocinétique du midazolam (un substrat du cytochrome P450 3A [CYP3A]) a été évalué dans la partie 2 après l'administration de 5 mg de midazolam seul (jour -2) et la co-administration avec le S-648414 30 ou 50 mg ( Jour 14).

Le temps de séjour moyen a été calculé comme MRT = AUMC0-inf/AUC0-inf où AUMC0-inf est l'aire sous la courbe du premier moment extrapolée à l'infini.
Jour -2 et Jour 14 avant la dose (0 heure), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Partie 1 : Modification de l'intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) par rapport à la ligne de base
Délai: Jour 1 : Prédose à 3 moments (-45, -30 et -15 minutes) et 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.

Un enregistrement continu d'électrocardiogramme numérique (ECG) à 12 dérivations a été effectué le jour 1. L'intervalle QT est une mesure entre les ondes Q et T dans le cycle électrique du cœur. Les ECG ont été analysés dans un laboratoire ECG central en aveugle. À chaque instant spécifié, dix tracés ECG à 12 dérivations de 14 secondes ont été extraits des enregistrements continus. Le QT médian dans chaque répétition a été calculé ; la moyenne des médianes disponibles a été utilisée comme valeur rapportable du participant à ce moment précis.

L'intervalle QT a été corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la correction de Fridericia (QTcF). La ligne de base a été définie comme la moyenne des intervalles ECG mesurés à partir des 3 points temporels avant l'administration (45, 30 et 15 minutes avant l'administration) le jour 1.

Le changement par rapport à la ligne de base (ΔQTcF) a été calculé sur la base d'un modèle linéaire à effets mixtes avec le temps (catégoriel), le traitement et l'interaction temps par traitement comme effets fixes et QTcF de base comme covariable.
Jour 1 : Prédose à 3 moments (-45, -30 et -15 minutes) et 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Parties 1 : Modification de la fréquence cardiaque (FC) par rapport à la ligne de base
Délai: Jour 1 : Prédose à 3 moments (-45, -30 et -15 minutes) et 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.

Un enregistrement continu d'électrocardiogramme numérique (ECG) à 12 dérivations a été effectué le jour 1. Les ECG ont été analysés dans un laboratoire central d'ECG en aveugle. À chaque instant spécifié, dix tracés ECG à 12 dérivations de 14 secondes ont été extraits des enregistrements continus. Le HR médian dans chaque réplicat a été calculé ; la moyenne des médianes disponibles a été utilisée comme valeur rapportable du participant à ce moment précis.

La ligne de base a été définie comme la moyenne des valeurs ECG mesurées à partir des 3 points temporels avant l'administration (45, 30 et 15 minutes avant l'administration) le jour 1.

Le changement par rapport à la ligne de base du HR (ΔHR) a été calculé sur la base d'un modèle linéaire à effets mixtes avec le temps (catégoriel), le traitement et l'interaction temps par traitement comme effets fixes et le HR de base comme covariable.
Jour 1 : Prédose à 3 moments (-45, -30 et -15 minutes) et 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Partie 1 : Modification de l'intervalle PR par rapport à la ligne de base
Délai: Jour 1 : Prédose à 3 moments (-45, -30 et -15 minutes) et 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.

Un enregistrement continu d'électrocardiogramme numérique (ECG) à 12 dérivations a été effectué le jour 1. L'intervalle PR est le temps écoulé entre le début de l'onde P et le début du complexe QRS suivant. Les ECG ont été analysés dans un laboratoire ECG central en aveugle. À chaque instant spécifié, dix tracés ECG à 12 dérivations de 14 secondes ont été extraits des enregistrements continus. Le PR médian dans chaque répétition a été calculé ; la moyenne des médianes disponibles a été utilisée comme valeur rapportable du participant à ce moment précis.

La ligne de base a été définie comme la moyenne des intervalles ECG mesurés à partir des 3 points temporels avant l'administration (45, 30 et 15 minutes avant l'administration) le jour 1.

Le changement par rapport à la ligne de base dans l'intervalle PR (ΔPR) a été calculé sur la base d'un modèle linéaire à effets mixtes avec le temps (catégoriel), le traitement et l'interaction temps par traitement comme effets fixes et PR de base comme covariable.
Jour 1 : Prédose à 3 moments (-45, -30 et -15 minutes) et 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Partie 1 : Changement de la ligne de base dans l'intervalle QRS
Délai: Jour 1 : Prédose à 3 moments (-45, -30 et -15 minutes) et 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.

Un enregistrement continu d'électrocardiogramme numérique (ECG) à 12 dérivations a été effectué le jour 1. Le complexe QRS est une combinaison de l'onde Q, de l'onde R et de l'onde S sur un tracé ECG et représente la dépolarisation ventriculaire. Les ECG ont été analysés dans un laboratoire ECG central en aveugle. À chaque instant spécifié, dix tracés ECG à 12 dérivations de 14 secondes ont été extraits des enregistrements continus. Le QRS médian dans chaque répétition a été calculé ; la moyenne des médianes disponibles a été utilisée comme valeur rapportable du participant à ce moment précis.

La ligne de base a été définie comme la moyenne des intervalles ECG mesurés à partir des 3 points temporels avant l'administration (45, 30 et 15 minutes avant l'administration) le jour 1.

Le changement par rapport à la ligne de base dans l'intervalle QRS (ΔQRS) a été calculé sur la base d'un modèle linéaire à effets mixtes avec le temps (catégoriel), le traitement et l'interaction temps par traitement comme effets fixes et le QRS de base comme covariable.
Jour 1 : Prédose à 3 moments (-45, -30 et -15 minutes) et 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Partie 1 : Changement corrigé par placebo par rapport à la ligne de base dans l'intervalle QT corrigé de Fridericia
Délai: Jour 1 : Prédose à 3 moments (-45, -30 et -15 minutes) et 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.

Un enregistrement continu d'électrocardiogramme numérique (ECG) à 12 dérivations a été effectué le jour 1. Les ECG ont été analysés dans un laboratoire central d'ECG en aveugle. À chaque instant spécifié, dix tracés ECG à 12 dérivations de 14 secondes ont été extraits des enregistrements continus. Le QT médian dans chaque répétition a été calculé ; la moyenne des médianes disponibles a été utilisée comme valeur rapportable du participant à ce moment précis.

L'intervalle QT a été corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la correction de Fridericia (QTcF). La ligne de base a été définie comme la moyenne des intervalles ECG mesurés à partir des 3 points temporels avant l'administration (45, 30 et 15 minutes avant l'administration) le jour 1.

Le changement par rapport à la ligne de base (ΔQTcF) a été calculé sur la base d'un modèle linéaire à effets mixtes avec le temps (catégoriel), le traitement et l'interaction temps par traitement comme effets fixes et QTcF de base comme covariable.

Le ΔQTcF corrigé du placebo (ΔΔQTcF) a été calculé comme le ΔQTcF moyen ajusté dans le groupe S-648414 moins le ΔQTcF moyen ajusté dans le groupe placebo à chaque instant.
Jour 1 : Prédose à 3 moments (-45, -30 et -15 minutes) et 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Partie 1 : Changement corrigé par placebo de la fréquence cardiaque de base
Délai: Jour 1 : Prédose à 3 moments (-45, -30 et -15 minutes) et 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.

Un enregistrement continu d'électrocardiogramme numérique (ECG) à 12 dérivations a été effectué le jour 1. Les ECG ont été analysés dans un laboratoire central d'ECG en aveugle. À chaque instant spécifié, dix tracés ECG à 12 dérivations de 14 secondes ont été extraits des enregistrements continus. Le HR médian dans chaque réplicat a été calculé ; la moyenne des médianes disponibles a été utilisée comme valeur rapportable du participant à ce moment précis.

La ligne de base a été définie comme la moyenne des valeurs mesurées à partir des 3 points temporels avant l'administration (45, 30 et 15 minutes avant l'administration) le jour 1.

Le changement par rapport à la ligne de base (ΔHR) a été calculé sur la base d'un modèle linéaire à effets mixtes avec le temps (catégoriel), le traitement et l'interaction temps par traitement comme effets fixes et la fréquence cardiaque de base comme covariable.

Le ΔHR corrigé du placebo (ΔΔHR) a été calculé comme le ΔHR moyen ajusté dans le groupe S-648414 moins le ΔHR moyen ajusté dans le groupe placebo à chaque instant.
Jour 1 : Prédose à 3 moments (-45, -30 et -15 minutes) et 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Partie 1 : Changement corrigé par placebo par rapport à la ligne de base dans l'intervalle PR
Délai: Jour 1 : Prédose à 3 moments (-45, -30 et -15 minutes) et 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.

Un enregistrement continu d'électrocardiogramme numérique (ECG) à 12 dérivations a été effectué le jour 1. Les ECG ont été analysés dans un laboratoire central d'ECG en aveugle. À chaque instant spécifié, dix tracés ECG à 12 dérivations de 14 secondes ont été extraits des enregistrements continus. L'intervalle PR médian dans chaque répétition a été calculé ; la moyenne des médianes disponibles a été utilisée comme valeur rapportable du participant à ce moment précis.

La ligne de base a été définie comme la moyenne des intervalles ECG mesurés à partir des 3 points temporels avant l'administration (45, 30 et 15 minutes avant l'administration) le jour 1.

Le changement par rapport à la ligne de base (ΔPR) a été calculé sur la base d'un modèle linéaire à effets mixtes avec le temps (catégoriel), le traitement et l'interaction temps par traitement comme effets fixes et le PR de base comme covariable.

Le ΔPR corrigé du placebo (ΔΔPR) a été calculé comme le ΔPR moyen ajusté dans le groupe S-648414 moins le ΔPR moyen ajusté dans le groupe placebo à chaque instant.
Jour 1 : Prédose à 3 moments (-45, -30 et -15 minutes) et 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Partie 1 : Modification corrigée par le placebo de la durée du QRS par rapport à la ligne de base
Délai: Jour 1 : Prédose à 3 moments (-45, -30 et -15 minutes) et 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.

Un enregistrement continu d'électrocardiogramme numérique (ECG) à 12 dérivations a été effectué le jour 1. Les ECG ont été analysés dans un laboratoire central d'ECG en aveugle. À chaque instant spécifié, dix tracés ECG à 12 dérivations de 14 secondes ont été extraits des enregistrements continus. La durée médiane du QRS dans chaque réplicat a été calculée ; la moyenne des médianes disponibles a été utilisée comme valeur rapportable du participant à ce moment précis.

La ligne de base a été définie comme la moyenne des intervalles ECG mesurés à partir des 3 points temporels avant l'administration (45, 30 et 15 minutes avant l'administration) le jour 1.

Le changement par rapport à la valeur initiale de la durée du QRS (ΔQRS) a été calculé sur la base d'un modèle linéaire à effets mixtes avec le temps (catégoriel), le traitement et l'interaction temps par traitement comme effets fixes et le QRS initial comme covariable.

Le ΔQRS corrigé du placebo (ΔΔQRS) a été calculé comme le ΔQRS moyen ajusté dans le groupe S-648414 moins le ΔQRS moyen ajusté dans le groupe placebo à chaque instant.
Jour 1 : Prédose à 3 moments (-45, -30 et -15 minutes) et 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Partie 1 : Nombre de participants avec des valeurs aberrantes enregistrées pour QTcF, HR, PR et QRS
Délai: Jour 1 : Prédose à 3 moments (-45, -30 et -15 minutes) et 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.

Un participant a été déterminé comme une valeur aberrante si les critères suivants (évalués séparément) étaient remplis pour les intervalles ECG à tout moment :

QTcF :

  • Valeur émergente du traitement de > 450 et ≤ 480 ms lorsqu'elle n'est pas présente au départ (nouveau début)
  • Valeur émergente du traitement de > 480 et ≤ 500 ms lorsqu'elle n'est pas présente au départ (nouveau début)
  • Valeur émergente du traitement de > 500 ms lorsqu'elle n'est pas présente au départ (nouveau début)
  • Augmentation de QTcF (ΔQTcF) à partir de la ligne de base de > 30 et ≤ 60 ms
  • Augmentation de QTcF à partir de la ligne de base > 60 ms

HEURE:

  • Diminution de la fréquence cardiaque par rapport à la ligne de base > 25 % entraînant une fréquence cardiaque < 50 bpm
  • Augmentation de la fréquence cardiaque par rapport à la ligne de base > 25 %, entraînant une fréquence cardiaque > 100 bpm

RP :

  • Augmentation du PR par rapport à la ligne de base > 25 %, entraînant un PR > 200 ms

QRS :

  • Augmentation du QRS par rapport à la ligne de base > 25 % entraînant un QRS > 120 ms
Jour 1 : Prédose à 3 moments (-45, -30 et -15 minutes) et 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.
Partie 1 : Nombre de participants présentant des changements liés au traitement pour la morphologie de l'onde T et la présence de l'onde U
Délai: Jour 1 : Prédose à 3 moments (-45, -30 et -15 minutes) et 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.

Les anomalies de l'onde T ont été classées comme suit :

  • Onde T normale : toute onde T positive ne répondant à aucun des critères ci-dessous
  • Onde T plate : amplitude T < 1 mm (positive ou négative) y compris ligne isoélectrique plate
  • Onde T encochée (+) : Présence d'encoche(s) d'au moins 0,05 mV d'amplitude sur le bras ascendant ou descendant de l'onde T positive
  • Biphasique : onde T qui contient une seconde composante avec une phase opposée d'au moins 0,1 mV de profondeur (ondes T positives/négatives et négatives/positives et polyphasiques incluses)
  • Onde T normale (-) : amplitude T négative, sans onde T biphasique ni encoches
  • Onde T encochée (-) : Présence d'encoche(s) d'au moins 0,05 mV d'amplitude sur le bras descendant ou ascendant de l'onde T négative
  • Ondes U : Présence d'ondes U anormales
Jour 1 : Prédose à 3 moments (-45, -30 et -15 minutes) et 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après la dose.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Shionogi

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

9 octobre 2019

Achèvement primaire (Réel)

22 septembre 2020

Achèvement de l'étude (Réel)

29 septembre 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

28 octobre 2019

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

31 octobre 2019

Première publication (Réel)

1 novembre 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

1 novembre 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

21 octobre 2021

Dernière vérification

1 octobre 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 1908T0911

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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