Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Evaluatie van veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, geneesmiddel-geneesmiddel- en voedselinteracties van enkelvoudige en meervoudige doses van S-648414 bij gezonde volwassenen

21 oktober 2021 bijgewerkt door: Shionogi

Een fase 1, gerandomiseerde, dubbelblinde, enkele oplopende dosis en voedseleffectstudie om de veiligheid, verdraagbaarheid, ventriculaire repolarisatie en farmacokinetiek van S-648414 te beoordelen bij gezonde volwassen studiedeelnemers (deel 1); Een gerandomiseerde, dubbelblinde fase 1-studie met meerdere oplopende doses om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van S-648414 te beoordelen en een geneesmiddel-geneesmiddelinteractiestudie met het CYP3A-substraat, midazolam, bij gezonde volwassen studiedeelnemers (deel 2)

Het primaire doel van deel 1 van de studie is het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van S-648414 na toediening van een enkele orale dosis S-648414 bij gezonde volwassen studiedeelnemers.

Het primaire doel van deel 2 is het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van S-648414 na toediening van meerdere orale doses S-648414 bij gezonde volwassen studiedeelnemers.

De primaire doelstellingen van deel 3 zijn het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van S-648414 na toediening van meerdere orale doses S-648414 bij gezonde volwassen studiedeelnemers, en het evalueren van het effect van S-648414 op de farmacokinetiek (PK) van dolutegravir en het effect van dolutegravir op de farmacokinetiek van S-648414 bij gezonde volwassen studiedeelnemers.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Amendement 2 van het onderzoeksprotocol voegde een derde deel (Deel 3) toe aan het onderzoek. De herziene officiële titel van het protocol is:

"Een fase 1, gerandomiseerde, dubbelblinde, enkele oplopende dosis en voedseleffectstudie om de veiligheid, verdraagbaarheid, ventriculaire repolarisatie en farmacokinetiek van S-648414 te beoordelen bij gezonde volwassen studiedeelnemers (deel 1); een fase 1 , Gerandomiseerde, dubbelblinde studie met meerdere oplopende doses om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van S-648414 te beoordelen en een geneesmiddel-geneesmiddelinteractiestudie met het CYP3A-substraat, midazolam, bij gezonde volwassen studiedeelnemers (deel 2); en een open-label fase 1-onderzoek om het effect van S-648414 op de farmacokinetiek van dolutegravir en het effect van dolutegravir op de farmacokinetiek van S-648414 te beoordelen bij gezonde volwassen studiedeelnemers (deel 3)"

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

98

Fase

  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Japan
    • Toyko
      • Hachioji City, Toyko, Japan, 192-0071
        • P-one Clinic
  • Verenigde Staten
    • Texas
      • Austin, Texas, Verenigde Staten, 78744
        • PPD Ph 1 Clinical Research Unit

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 55 jaar (Volwassen)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Mannelijke of vrouwelijke volwassenen ≥ 18 jaar in de VS of ≥ 20 jaar in Japan tot ≤ 55 jaar oud, op het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF).

    a) Specifiek voor sites in Japan: deelname aan Deel 3 (Groep I en J) bestaat alleen uit blank of zwart of Afro-Amerikaans ras.

  2. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven
  3. Body mass index (BMI) ≥ 18,5 tot < 32,0 kg/m² bij het screeningsbezoek．
  4. Als medisch gezond beschouwd zoals bepaald door de onderzoeker of subonderzoeker (voldoende gekwalificeerd), op basis van medische geschiedenis en klinische evaluaties, waaronder lichamelijk onderzoek, klinische laboratoriumtests, metingen van vitale functies en 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) bij screening en bij opname in het ziekenhuis Clinical Research Unit (CRU) en voorafgaand aan toediening van onderzoeksinterventie op dag 1.
  5. Vrouwelijke studiedeelnemers mogen geen vrouw in de vruchtbare leeftijd zijn en moeten ofwel postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak; follikelstimulerend hormoon (FSH) moet worden getest voor bevestiging bij screening) of premenopauzaal zijn met 1 van het volgende gedocumenteerd: hysterectomie, afbinden van de eileiders, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie.
  6. Mannelijke studiedeelnemers moeten akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis studie-interventie.

Uitsluitingscriteria:

  1. Door de onderzoeker of subonderzoeker (voldoende gekwalificeerde) beschouwd als niet in aanmerking komend voor het onderzoek vanwege een voorgeschiedenis van of huidige toestand van significante metabole of endocriene, hepatische, renale, hematologische, pulmonaire, cardiovasculaire, gastro-intestinale (GI), urologische, immunologische, neurologische of psychiatrische stoornissen met klinische manifestaties.
  2. Geschiedenis of aanwezigheid van kanker in de afgelopen 5 jaar, behalve niet-melanoom huidkanker.

  3. Risicofactoren voor:

    1. Torsades de Pointes (bijv. hartfalen, cardiomyopathie of familiegeschiedenis van Long QT-syndroom of Brugada-syndroom)
    2. Onverklaarbare syncope, zieke sinussyndroom, tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok, myocardinfarct, longcongestie, hartritmestoornissen, angina pectoris, verlengd QT-interval of geleidingsafwijkingen
  4. Voorgeschiedenis van gastro-intestinale chirurgie of ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, maagband/maagresectie en/of darmresectie en/of duodenale ziekte (dwz coeliakie) die kan leiden tot klinisch significante malabsorptie (behalve voor een appendectomie).
  5. Geschiedenis van overgevoeligheid of ernstige bijwerkingen veroorzaakt door een medicijn.
  6. Elke aandoening waarvoor medicatie en/of andere behandeling nodig is, zoals dieetbeperkingen en fysiotherapie.
  7. Geschiedenis van significante meervoudige en/of ernstige allergische symptomen, waaronder voedselallergie (OPMERKING: deelnemers aan de studie met seizoensgebonden allergieën mogen deelnemen, tenzij ze aanhoudende symptomen hebben).
  8. Gebruikte geneesmiddelen of stoffen waarvan bekend is dat ze inductoren of remmers zijn van cytochroom P450-enzymen en/of P-glycoproteïne binnen 28 dagen voorafgaand aan opname in de CRU.
  9. Geneesmiddelen op recept of zonder recept (OTC), antacida, protonpompremmers, H2-antagonisten, Chinese kruidengeneesmiddelen, orale cannabidiol, vitamines, mineralen, kruiden en voedingssupplementen gebruikt binnen 14 dagen voorafgaand aan opname in de CRU.
  10. Weigert vanaf 24 uur voorafgaand aan opname in de CRU af te zien van het innemen van cafeïne- of xanthinebevattende producten/medicijnen (bijv. koffie, thee, coladranken, andere cafeïnehoudende dranken of chocolade) of weigert dergelijke producten gedurende de gehele studie (inclusief Vervolgperiode).
  11. Heeft binnen 72 uur voorafgaand aan opname in de CRU alcohol of alcoholhoudende producten gebruikt of weigert gedurende het onderzoek (inclusief de follow-upperiode) dergelijke producten niet te consumeren.
  12. Geschiedenis van recreatief drugsgebruik in de afgelopen 6 maanden, of heeft een geschiedenis van problematisch alcoholgebruik (gedefinieerd als studiedeelnemers die regelmatig buitensporige hoeveelheden alcohol consumeren, gedefinieerd als > 3 glazen alcoholische dranken per dag (1 glas is ongeveer gelijk aan: bier [284 ml/10 oz.], wijn [125 ml/4 oz.] of gedistilleerde dranken [25 ml/1 oz.]).
  13. Een positieve drugs- of alcoholscreening bij het screeningsbezoek of bij opname in de CRU.
  14. Gebruikte tabaks- of nicotinebevattende producten (waaronder sigaretten, pijp, sigaar, kauwgom, nicotinepleister, nicotinekauwgom of vapen) binnen 6 maanden voorafgaand aan toelating tot de CRU of weigert af te zien van het gebruik van tabaks- of nicotinebevattende producten tijdens het onderzoek (inclusief de follow-upperiode).
  15. Geconsumeerde grapefruit, grapefruitsap, Sevilla-sinaasappelsap, sinaasappelsap, appelsap, groenten uit de mosterdgroene familie (bijv. Boerenkool, broccoli, waterkers, boerenkool, koolrabi, spruitjes, mosterdgroenten), of gegrild vlees binnen 7 dagen ervoor tot toelating tot de CRU of weigert dergelijke producten gedurende het onderzoek (inclusief de follow-upperiode) niet te consumeren.
  16. Een gecorrigeerd QT (QTc)-interval van > 450 msec voor mannen en > 470 msec voor vrouwen (Fridericia's methode) bij het screeningsbezoek of bij opname in de CRU.
  17. De systolische bloeddruk ligt buiten het bereik van 90 tot 140 mm Hg, de diastolische bloeddruk ligt buiten het bereik van 50 tot 90 mm Hg, of de polsslag ligt buiten het bereik van 40 tot 100 slagen per minuut (bpm) of wordt door de onderzoeker of subonderzoeker bij het Onderzoeksbezoek of bij opname in de CRU.
  18. De waarden voor totaal bilirubine, alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (AST) zijn hoger dan de bovengrens van normaal (ULN), of de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 90 ml/min/1,73 m² bij Screening of bij toelating tot de CRU.
  19. Een positieve serologische test voor onbehandelde syfilis, positief hepatitis B-oppervlakteantigeen, positief hepatitis C-virusantilichaam of positief humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antigeen/antilichaamresultaat bij het screeningsbezoek.
  20. Deelgenomen aan andere onderzoeksonderzoeken of is blootgesteld aan andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden van het eerder toegediende onderzoeksgeneesmiddel (datum afgeleid van laatste onderzoeksprocedure [bloedafname of dosering] van vorige proef), afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan toelating tot de CRU.
  21. Eerder ontvangen S-648414.
  22. Slechte veneuze toegang.
  23. Bloed gedoneerd of aanzienlijk bloedverlies gehad binnen 56 dagen na opname in de CRU of plasma gedoneerd binnen 7 dagen voorafgaand aan opname in de CRU.
  24. Om welke reden dan ook door de onderzoeker of subonderzoeker als ongepast beschouwd voor deelname aan het onderzoek.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
  • Masker: Dubbele

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Placebo-vergelijker: Deel 1: Placebo
Deelnemers kregen op dag 1 een enkele orale dosis van een bijpassende placebo in nuchtere toestand.
Geneesmiddel: Placebo
Tablet voor orale toediening
Experimenteel: Deel 1: 10 mg S-648414
Deelnemers kregen op dag 1 een enkele orale dosis van 10 mg S-648414 in nuchtere toestand.
Geneesmiddel: S-648414
Tablet voor orale toediening
Experimenteel: Deel 1: 30 mg S-648414
Deelnemers kregen op dag 1 een enkele orale dosis van 30 mg S-648414 in nuchtere toestand.
Geneesmiddel: S-648414
Tablet voor orale toediening
Experimenteel: Deel 1: 100 mg S-648414
Deelnemers kregen een enkele orale dosis van 100 mg S-648414 in een nuchtere toestand op dag 1, gevolgd door een enkele dosis S-648414 in een gevoede toestand (na een vetrijke maaltijd) op dag 14.
Geneesmiddel: S-648414
Tablet voor orale toediening
Experimenteel: Deel 1: 250 mg S-648414
Deelnemers kregen op dag 1 een enkele orale dosis van 250 mg S-648414 in nuchtere toestand.
Geneesmiddel: S-648414
Tablet voor orale toediening
Experimenteel: Deel 1: 500 mg S-648414
Deelnemers kregen op dag 1 een enkele orale dosis van 500 mg S-648414 in nuchtere toestand.
Geneesmiddel: S-648414
Tablet voor orale toediening
Experimenteel: Deel 1: 1000 mg S-648414
Deelnemers kregen op dag 1 een enkele orale dosis van 1000 mg S-648414 in nuchtere toestand.
Geneesmiddel: S-648414
Tablet voor orale toediening
Placebo-vergelijker: Deel 2: Placebo + Midazolam
De deelnemers kregen eenmaal daags een bijpassende placebo op dag 1 tot 14 en een enkelvoudige orale dosis van 5 mg midazolam alleen op dag -2, gelijktijdig toegediend met de placebodosis op dag 14.
Geneesmiddel: Placebo
Tablet voor orale toediening
Geneesmiddel: Midazolam
Oplossing voor orale toediening
Andere namen:
  • Bedreven
Experimenteel: Deel 2: 50 mg S-648414 + Midazolam
Deelnemers kregen 50 mg S-648414 eenmaal daags op dag 1 tot 14 en een enkelvoudige orale dosis van 5 mg midazolam alleen op dag -2 en gelijktijdig toegediend met de dosis S-648414 op dag 14.
Geneesmiddel: S-648414
Tablet voor orale toediening
Geneesmiddel: Midazolam
Oplossing voor orale toediening
Andere namen:
  • Bedreven
Experimenteel: Deel 2: 30 mg S-648414 + Midazolam
Deelnemers kregen 30 mg S-648414 eenmaal daags op dag 1 tot 14 en een enkelvoudige orale dosis van 5 mg midazolam alleen op dag -2 en gelijktijdig toegediend met de dosis S-648414 op dag 14.
Geneesmiddel: S-648414
Tablet voor orale toediening
Geneesmiddel: Midazolam
Oplossing voor orale toediening
Andere namen:
  • Bedreven
Experimenteel: Deel 3: 100 mg S-648414 + Dolutegravir
Deelnemers kregen 50 mg dolutegravir oraal eenmaal daags op dag 1 tot 7, 100 mg S-648414 oraal eenmaal daags op dag 15 tot 21, en 50 mg dolutegravir samen toegediend met 100 mg S-648414 oraal eenmaal daags op dag 22 tot 28.
Geneesmiddel: S-648414
Tablet voor orale toediening
Geneesmiddel: Dolutegravir
Tablet voor orale toediening
Andere namen:
  • TIVICAY
Experimenteel: Deel 3: 200 mg S-648414 + dolutegravir
Deelnemers kregen 50 mg dolutegravir oraal eenmaal daags op dag 1 tot 7, 200 mg S-648414 oraal eenmaal daags op dag 15 tot 21, en 50 mg dolutegravir samen toegediend met 200 mg S-648414 oraal eenmaal daags op dag 22 tot 28.
Geneesmiddel: S-648414
Tablet voor orale toediening
Geneesmiddel: Dolutegravir
Tablet voor orale toediening
Andere namen:
  • TIVICAY

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Deel 1: aantal deelnemers met tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE's)
Tijdsspanne: Vanaf dosering op dag 1 of dag 14 tot 10 dagen na dosering

Een TEAE is elke gebeurtenis die niet aanwezig was vóór blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel of elke gebeurtenis die al aanwezig was en verergerde na blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel.

Een ernstig ongewenst voorval is elk ongewenst medisch voorval dat de dood tot gevolg had, levensbedreigend was, een ziekenhuisopname van een patiënt vereiste of verlengde, resulteerde in aanhoudende invaliditeit/onbekwaamheid, een aangeboren afwijking/geboorteafwijking was, of een andere gebeurtenis die de deelnemer of patiënt in gevaar kan hebben gebracht. tussenkomst nodig om een ​​van de bovenstaande uitkomsten te voorkomen.

De onderzoeker beoordeelde de intensiteit van elke AE volgens het volgende:

Graad 1 (mild): Geen of minimale interferentie met gebruikelijke activiteiten.

Graad 2 (matig): Meer dan minimale interferentie met gebruikelijke activiteiten, interventie aangewezen.

Graad 3 (ernstig): onvermogen om gebruikelijke activiteiten uit te voeren, interventie of ziekenhuisopname geïndiceerd.

Graad 4 (potentieel levensbedreigend): onvermogen om zelfzorg uit te voeren, interventie geïndiceerd om blijvende invaliditeit, invaliditeit of overlijden te voorkomen.
Vanaf dosering op dag 1 of dag 14 tot 10 dagen na dosering
Deel 2: aantal deelnemers met bijwerkingen die tijdens de behandeling optreden
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis tot 10 dagen na het einde van de dosering (25 dagen); Een TEAE werd samengevat tot een bepaalde behandeling als het begin/de verslechtering van de gebeurtenis plaatsvond op enig moment na de dosis van die behandeling en vóór de dosis van de volgende behandeling.

Een TEAE is elke gebeurtenis die niet aanwezig was vóór blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel of elke gebeurtenis die al aanwezig was en verergerde na blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel.

Een ernstig ongewenst voorval is elk ongewenst medisch voorval dat de dood tot gevolg had, levensbedreigend was, een ziekenhuisopname van een patiënt vereiste of verlengde, resulteerde in aanhoudende invaliditeit/onbekwaamheid, een aangeboren afwijking/geboorteafwijking was, of een andere gebeurtenis die de deelnemer of patiënt in gevaar kan hebben gebracht. tussenkomst nodig om een ​​van de bovenstaande uitkomsten te voorkomen.

De onderzoeker beoordeelde de intensiteit van elke AE volgens het volgende:

Graad 1 (mild): Geen of minimale interferentie met gebruikelijke activiteiten.

Graad 2 (matig): Meer dan minimale interferentie met gebruikelijke activiteiten, interventie aangewezen.

Graad 3 (ernstig): onvermogen om gebruikelijke activiteiten uit te voeren, interventie of ziekenhuisopname geïndiceerd.

Graad 4 (potentieel levensbedreigend): onvermogen om zelfzorg uit te voeren, interventie geïndiceerd om blijvende invaliditeit, invaliditeit of overlijden te voorkomen.
Vanaf de eerste dosis tot 10 dagen na het einde van de dosering (25 dagen); Een TEAE werd samengevat tot een bepaalde behandeling als het begin/de verslechtering van de gebeurtenis plaatsvond op enig moment na de dosis van die behandeling en vóór de dosis van de volgende behandeling.
Deel 3: aantal deelnemers met bijwerkingen die tijdens de behandeling optreden
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis tot dag 36; Een TEAE werd samengevat tot een bepaalde behandeling als het begin/de verslechtering van de gebeurtenis plaatsvond op enig moment na de dosis van die behandeling en vóór de dosis van de volgende behandeling.

Een TEAE is elke gebeurtenis die niet aanwezig was vóór blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel of elke gebeurtenis die al aanwezig was en verergerde na blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel.

Een ernstig ongewenst voorval is elk ongewenst medisch voorval dat de dood tot gevolg had, levensbedreigend was, een ziekenhuisopname van een patiënt vereiste of verlengde, resulteerde in aanhoudende invaliditeit/onbekwaamheid, een aangeboren afwijking/geboorteafwijking was, of een andere gebeurtenis die de deelnemer of patiënt in gevaar kan hebben gebracht. tussenkomst nodig om een ​​van de bovenstaande uitkomsten te voorkomen.

De onderzoeker beoordeelde de intensiteit van elke AE volgens het volgende:

Graad 1 (mild): Geen of minimale interferentie met gebruikelijke activiteiten.

Graad 2 (matig): Meer dan minimale interferentie met gebruikelijke activiteiten, interventie aangewezen.

Graad 3 (ernstig): onvermogen om gebruikelijke activiteiten uit te voeren, interventie of ziekenhuisopname geïndiceerd.

Graad 4 (potentieel levensbedreigend): onvermogen om zelfzorg uit te voeren, interventie geïndiceerd om blijvende invaliditeit, invaliditeit of overlijden te voorkomen.
Vanaf de eerste dosis tot dag 36; Een TEAE werd samengevat tot een bepaalde behandeling als het begin/de verslechtering van de gebeurtenis plaatsvond op enig moment na de dosis van die behandeling en vóór de dosis van de volgende behandeling.
Deel 3: Maximale plasmaconcentratie (Cmax) van S-648414
Tijdsspanne: Dag 21 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 en 12 uur postdosis. Dag 28 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Het effect van dolutegravir op de farmacokinetiek (PK) van S-648414 werd beoordeeld na toediening van meerdere orale doses van alleen S-648414 (dag 21) en na toediening van meerdere orale doses van S-648414 samen met dolutegravir (dag 28). ).
Dag 21 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 en 12 uur postdosis. Dag 28 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Deel 3: Tijd tot maximale plasmaconcentratie (Tmax) van S-648414
Tijdsspanne: Dag 21 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 en 12 uur postdosis. Dag 28 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Het effect van dolutegravir op de farmacokinetiek (PK) van S-648414 werd beoordeeld na toediening van meerdere orale doses van alleen S-648414 (dag 21) en na toediening van meerdere orale doses van S-648414 samen met dolutegravir (dag 28). ).
Dag 21 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 en 12 uur postdosis. Dag 28 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Deel 3: Plasmaconcentratie van S-648414 aan het einde van het doseringsinterval τ (Cτ)
Tijdsspanne: Dag 22 en Dag 29 (24 uur na dosering op Dag 21 en 28)
Het effect van dolutegravir op de farmacokinetiek (PK) van S-648414 werd beoordeeld na toediening van meerdere orale doses van alleen S-648414 (dag 21) en na toediening van meerdere orale doses van S-648414 samen met dolutegravir (dag 28). ).
Dag 22 en Dag 29 (24 uur na dosering op Dag 21 en 28)
Deel 3: Gebied onder de concentratie-tijdcurve over het doseringsinterval τ (AUC0-τ) voor S-648414
Tijdsspanne: Dag 21 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 en 12 uur postdosis. Dag 28 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.

Het effect van dolutegravir op de farmacokinetiek (PK) van S-648414 werd beoordeeld na toediening van meerdere orale doses van alleen S-648414 (dag 21) en na toediening van meerdere orale doses van S-648414 samen met dolutegravir (dag 28). ).

De oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve over het doseringsinterval τ (24 uur) werd berekend met de lineaire omhoog/omlaag trapeziummethode.
Dag 21 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 en 12 uur postdosis. Dag 28 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Deel 3: Schijnbare totale vrijgave (CL/F) van S-648414
Tijdsspanne: Dag 21 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 en 12 uur postdosis. Dag 28 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.

Het effect van dolutegravir op de farmacokinetiek (PK) van S-648414 werd beoordeeld na toediening van meerdere orale doses van alleen S-648414 (dag 21) en na toediening van meerdere orale doses van S-648414 samen met dolutegravir (dag 28). ).

Schijnbare totale klaring werd berekend als CL/F = dosis/AUC0-τ
Dag 21 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 en 12 uur postdosis. Dag 28 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Deel 3: Maximale plasmaconcentratie (Cmax) van dolutegravir
Tijdsspanne: Dag 7 en dag 28 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Het effect van S-648414 op de farmacokinetiek van dolutegravir werd beoordeeld na toediening van meerdere orale doses dolutegravir alleen en na toediening van meerdere orale doses S-648414 samen met dolutegravir.
Dag 7 en dag 28 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Deel 3: Tijd tot maximale plasmaconcentratie (Tmax) van dolutegravir
Tijdsspanne: Dag 7 en dag 28 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Het effect van S-648414 op de farmacokinetiek van dolutegravir werd beoordeeld na toediening van meerdere orale doses dolutegravir alleen en na toediening van meerdere orale doses S-648414 samen met dolutegravir.
Dag 7 en dag 28 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Deel 3: Plasmaconcentratie van dolutegravir aan het einde van het doseringsinterval τ (Cτ)
Tijdsspanne: Dag 8 en Dag 29 (24 uur na dosering op Dag 7 en Dag 28).
Het effect van S-648414 op de farmacokinetiek van dolutegravir werd beoordeeld na toediening van meerdere orale doses dolutegravir alleen en na toediening van meerdere orale doses S-648414 samen met dolutegravir.
Dag 8 en Dag 29 (24 uur na dosering op Dag 7 en Dag 28).
Deel 3: Gebied onder de concentratie-tijdcurve boven het doseringsinterval τ (AUC0-τ) voor dolutegravir
Tijdsspanne: Dag 7 en dag 28 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.

Het effect van S-648414 op de farmacokinetiek van dolutegravir werd beoordeeld na toediening van meerdere orale doses dolutegravir alleen en na toediening van meerdere orale doses S-648414 samen met dolutegravir.

De oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve over het doseringsinterval τ (24 uur) werd berekend met de lineaire omhoog/omlaag trapeziummethode.
Dag 7 en dag 28 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Deel 3: Schijnbare totale klaring (CL/F) van dolutegravir
Tijdsspanne: Dag 7 en dag 28 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.

Het effect van S-648414 op de farmacokinetiek van dolutegravir werd beoordeeld na toediening van meerdere orale doses dolutegravir alleen en na toediening van meerdere orale doses S-648414 samen met dolutegravir.

Schijnbare totale klaring berekend als CL/F = Dosis/AUC0-τ
Dag 7 en dag 28 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Deel 1: Maximale plasmaconcentratie (Cmax) van S-648414
Tijdsspanne: Dag 1 en dag 14 (alleen voor deelnemers aan de dosisgroep van 100 mg) predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Dag 1 en dag 14 (alleen voor deelnemers aan de dosisgroep van 100 mg) predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Deel 1: Tijd tot maximale plasmaconcentratie (Tmax) van S-648414
Tijdsspanne: Dag 1 en dag 14 (alleen voor deelnemers aan de dosisgroep van 100 mg) predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Dag 1 en dag 14 (alleen voor deelnemers aan de dosisgroep van 100 mg) predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Deel 1: Gebied onder de concentratie-tijdcurve van tijd nul tot de laatste kwantificeerbare concentratie na dosering (AUC0-last) van S-648414
Tijdsspanne: Dag 1 en dag 14 (alleen voor deelnemers aan de dosisgroep van 100 mg) predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve vanaf tijdstip nul tot het tijdstip van de laatste kwantificeerbare concentratie na dosering, berekend door de lineaire trapeziummethode wanneer de concentraties stijgen en door de logaritmische trapeziummethode wanneer de concentraties dalen (lineaire omhoog/omlaag trapeziummethode) .
Dag 1 en dag 14 (alleen voor deelnemers aan de dosisgroep van 100 mg) predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Deel 1: Gebied onder de concentratie-tijdcurve van tijd nul tot oneindig (AUC0-inf) van S-648414
Tijdsspanne: Dag 1 en dag 14 (alleen voor deelnemers aan de dosisgroep van 100 mg) predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Gebied onder de concentratie-tijdcurve geëxtrapoleerd van tijd nul tot oneindig gedefinieerd als AUC0-laatste + (Clast/λz), waarbij Clast de laatst meetbare plasmaconcentratie is en λz de plasmaterminale eliminatiesnelheidsconstante is.
Dag 1 en dag 14 (alleen voor deelnemers aan de dosisgroep van 100 mg) predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Deel 1: Terminale eliminatie Halfwaardetijd (t1/2,z) van S-648414
Tijdsspanne: Dag 1 en dag 14 (alleen voor deelnemers aan de dosisgroep van 100 mg) predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Terminale eliminatiehalfwaardetijd berekend als t1/2,z = (ln2)/λz, waarbij λz de terminale eliminatiesnelheidsconstante is.
Dag 1 en dag 14 (alleen voor deelnemers aan de dosisgroep van 100 mg) predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Deel 1: Terminal Elimination Rate Constant (λz) van S-648414
Tijdsspanne: Dag 1 en dag 14 (alleen voor deelnemers aan de dosisgroep van 100 mg) predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Dag 1 en dag 14 (alleen voor deelnemers aan de dosisgroep van 100 mg) predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Deel 1: gemiddelde verblijftijd (MRT) van S-648414
Tijdsspanne: Dag 1 en dag 14 (alleen voor deelnemers aan de dosisgroep van 100 mg) predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Gemiddelde verblijftijd, berekend als MRT = AUMC0-inf / AUC0-inf, waarbij AUMC0-inf het gebied is onder de curve van het eerste moment geëxtrapoleerd naar oneindig.
Dag 1 en dag 14 (alleen voor deelnemers aan de dosisgroep van 100 mg) predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Deel 1: Schijnbare totale vrijgave (CL/F) van S-648414
Tijdsspanne: Dag 1 en dag 14 (alleen voor deelnemers aan de dosisgroep van 100 mg) predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Schijnbare totale klaring geschat volgens: CL/F = Dosis / AUC0-inf.
Dag 1 en dag 14 (alleen voor deelnemers aan de dosisgroep van 100 mg) predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Deel 1: Schijnbaar distributievolume in de terminale eliminatiefase (Vz/F) van S-648414
Tijdsspanne: Dag 1 en dag 14 (alleen voor deelnemers aan de dosisgroep van 100 mg) predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Het schijnbare distributievolume in de terminale eliminatiefase werd geschat volgens: Vz /F = dosis / AUC0-inf / λz.
Dag 1 en dag 14 (alleen voor deelnemers aan de dosisgroep van 100 mg) predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Deel 1: Fractie van dosis S-648414 uitgescheiden in urine van 0 tot 96 uur na dosis (Feu0-96)
Tijdsspanne: Dag 1 en dag 14 (alleen voor deelnemers aan de dosisgroep van 100 mg) predosis (-12 tot 0 uur), 0 tot 24 uur, 24 tot 48 uur, 48 tot 72 uur en 72 tot 96 uur na de dosis

De fractie van de dosis S-648414 die werd uitgescheiden in de urine van 0 tot 96 uur na de dosis werd berekend als:

Cumulatieve hoeveelheid S-648414 uitgescheiden in de urine van tijd nul tot 96 uur na de dosis (Aeu0-96) / dosis × 100
Dag 1 en dag 14 (alleen voor deelnemers aan de dosisgroep van 100 mg) predosis (-12 tot 0 uur), 0 tot 24 uur, 24 tot 48 uur, 48 tot 72 uur en 72 tot 96 uur na de dosis
Deel 1: Nierklaring (CLR) van S-648414
Tijdsspanne: Dag 1 en dag 14 (alleen voor deelnemers aan de dosisgroep van 100 mg) predosis (-12 tot 0 uur), 0 tot 24 uur, 24 tot 48 uur, 48 tot 72 uur en 72 tot 96 uur na de dosis
Renale klaring werd geschat volgens: CLR = cumulatieve hoeveelheid S-648414 uitgescheiden in de urine vanaf tijdstip nul tot 96 uur na toediening (Aeu0-96) / gebied onder de concentratie-tijdcurve vanaf tijdstip nul tot het tijdstip van de laatste kwantificeerbare concentratie na dosering (AUC0-last).
Dag 1 en dag 14 (alleen voor deelnemers aan de dosisgroep van 100 mg) predosis (-12 tot 0 uur), 0 tot 24 uur, 24 tot 48 uur, 48 tot 72 uur en 72 tot 96 uur na de dosis
Deel 2: Maximale plasmaconcentratie (Cmax) van S-648414 na toediening van enkelvoudige en meervoudige doses
Tijdsspanne: Dag 1 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis; Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Dag 1 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis; Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Deel 2: Tijd tot maximale plasmaconcentratie (Tmax) van S-648414 na toediening van enkelvoudige en meervoudige doses
Tijdsspanne: Dag 1 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis; Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Dag 1 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis; Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Deel 2: Gebied onder de concentratie-tijdcurve over het doseringsinterval τ (AUC0-τ) van S-648414 na toediening van enkelvoudige en meervoudige doses
Tijdsspanne: Dag 1 en dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Gebied onder de concentratie-tijdcurve over het doseringsinterval (24 uur) op dag 1 en dag 14, berekend met de lineaire omhoog/omlaag trapeziummethode.
Dag 1 en dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Deel 2: Terminale eliminatiehalfwaardetijd (t1/2,z) van S-648414 na toediening van meerdere doses
Tijdsspanne: Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Terminale eliminatiehalfwaardetijd, waarbij t1/2,z = (ln2)/λz op dag 14.
Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Deel 2: Terminale eliminatiesnelheidsconstante (λz) van S-648414 na toediening van meerdere doses
Tijdsspanne: Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Terminale eliminatiesnelheidsconstante, waarbij λz de grootte is van de helling van de lineaire regressie van het logconcentratie versus tijdprofiel tijdens de terminale fase op dag 14.
Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Deel 2: Schijnbare totale klaring (CL/F) van S-648414 na toediening van meerdere doses
Tijdsspanne: Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Schijnbare totale klaring geschat volgens: CL/F = dosis/AUC0-τ op dag 14
Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Deel 2: Schijnbaar distributievolume in de terminale eliminatiefase (Vz/F) van S-648414 na toediening van meerdere doses
Tijdsspanne: Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Schijnbaar distributievolume in de terminale eliminatiefase op dag 14, geschat volgens: Vz /F = dosis/AUC0-τ/λz
Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 en 96 uur postdosis.
Deel 2: Fractie van S-648414-dosis uitgescheiden in urine gedurende het doseringsinterval (Feu0-τ) na toediening van meerdere doses
Tijdsspanne: Dag 14 0-24 uur na de dosis
Fractie van de dosis uitgescheiden in de urine gedurende het doseringsinterval τ (24 uur) op dag 14 berekend als Aeu0-τ/dosis × 100, waarbij Aeu0-τ de hoeveelheid geneesmiddel is die in de urine wordt uitgescheiden gedurende het doseringsinterval τ (24 uur).
Dag 14 0-24 uur na de dosis
Deel 2: Renale klaring (CLR) van S-648414 na toediening van meerdere doses
Tijdsspanne: Dag 14 0-24 uur na de dosis
Nierklaring op dag 14, berekend als CLR = Aeu0-τ/AUC0-τ, waarbij Aeu0-τ de hoeveelheid geneesmiddel is die in de urine wordt uitgescheiden gedurende het doseringsinterval τ (24 uur)
Dag 14 0-24 uur na de dosis
Deel 2: Maximale plasmaconcentratie (Cmax) van midazolam
Tijdsspanne: Dag -2 en Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Het effect van S-648414 op de farmacokinetiek van midazolam (een cytochroom P450 3A [CYP3A]-substraat) werd beoordeeld in deel 2 na toediening van 5 mg midazolam alleen (dag -2) en gelijktijdige toediening met S-648414 30 of 50 mg ( Dag 14).
Dag -2 en Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Deel 2: Tijd tot maximale plasmaconcentratie van midazolam
Tijdsspanne: Dag -2 en Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Het effect van S-648414 op de farmacokinetiek van midazolam (een cytochroom P450 3A [CYP3A]-substraat) werd beoordeeld in deel 2 na toediening van 5 mg midazolam alleen (dag -2) en gelijktijdige toediening met S-648414 30 of 50 mg ( Dag 14).
Dag -2 en Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Deel 2: Gebied onder de concentratie-tijdcurve van tijd nul tot de laatste kwantificeerbare concentratie na dosering (AUC0-last) voor midazolam
Tijdsspanne: Dag -2 en Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.

Het effect van S-648414 op de farmacokinetiek van midazolam (een cytochroom P450 3A [CYP3A]-substraat) werd beoordeeld in deel 2 na toediening van 5 mg midazolam alleen (dag -2) en gelijktijdige toediening met S-648414 30 of 50 mg ( Dag 14).

Gebied onder de concentratie-tijdcurve vanaf tijdstip nul tot het tijdstip van de laatste kwantificeerbare concentratie na dosering, berekend door lineaire omhoog/omlaag trapeziummethode.
Dag -2 en Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Deel 2: Gebied onder de concentratie-tijdcurve van tijd nul tot oneindig (AUC0-inf) van midazolam
Tijdsspanne: Dag -2 en Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.

Het effect van S-648414 op de farmacokinetiek van midazolam (een cytochroom P450 3A [CYP3A]-substraat) werd beoordeeld in deel 2 na toediening van 5 mg midazolam alleen (dag -2) en gelijktijdige toediening met S-648414 30 of 50 mg ( Dag 14).

Gebied onder de concentratie-tijdcurve geëxtrapoleerd van tijd nul tot oneindig gedefinieerd als AUC0-laatste + (Clast/λz), waarbij Clast de laatst meetbare plasmaconcentratie is en λz de plasmaterminale eliminatiesnelheidsconstante is.
Dag -2 en Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Deel 2: Terminale eliminatie Halfwaardetijd voor midazolam
Tijdsspanne: Dag -2 en Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Het effect van S-648414 op de farmacokinetiek van midazolam (een cytochroom P450 3A [CYP3A]-substraat) werd beoordeeld in deel 2 na toediening van 5 mg midazolam alleen (dag -2) en gelijktijdige toediening met S-648414 30 of 50 mg ( Dag 14).
Dag -2 en Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Deel 2: Terminale eliminatiesnelheidsconstante voor midazolam
Tijdsspanne: Dag -2 en Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Het effect van S-648414 op de farmacokinetiek van midazolam (een cytochroom P450 3A [CYP3A]-substraat) werd beoordeeld in deel 2 na toediening van 5 mg midazolam alleen (dag -2) en gelijktijdige toediening met S-648414 30 of 50 mg ( Dag 14).
Dag -2 en Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Deel 2: gemiddelde verblijftijd voor midazolam
Tijdsspanne: Dag -2 en Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.

Het effect van S-648414 op de farmacokinetiek van midazolam (een cytochroom P450 3A [CYP3A]-substraat) werd beoordeeld in deel 2 na toediening van 5 mg midazolam alleen (dag -2) en gelijktijdige toediening met S-648414 30 of 50 mg ( Dag 14).

De gemiddelde verblijftijd werd berekend als MRT = AUMC0-inf/AUC0-inf waarbij AUMC0-inf het gebied is onder de curve van het eerste moment geëxtrapoleerd naar oneindig.
Dag -2 en Dag 14 predosis (0 uur), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 en 24 uur postdosis.
Deel 1: verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het gecorrigeerde QT-interval (QTcF) van Fridericia
Tijdsspanne: Dag 1: Voordosering op 3 tijdstippen (-45, -30 en -15 minuten) en 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 en 24 uur na de dosis.

Op dag 1 werd continu een 12-afleidingen digitaal elektrocardiogram (ECG) gemaakt. Het QT-interval is een maat tussen Q- en T-golf in de elektrische cyclus van het hart. ECG's werden geanalyseerd in een geblindeerd, centraal ECG-laboratorium. Op elk gespecificeerd tijdstip werden tien ECG-tracings van 14 seconden met 12 afleidingen geëxtraheerd uit de continue opnames. De mediane QT in elke replicaat werd berekend; het gemiddelde van beschikbare medianen werd gebruikt als de rapporteerbare waarde van de deelnemer op dat tijdstip.

QT-interval werd gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's correctie (QTcF). Baseline werd gedefinieerd als het gemiddelde van de gemeten ECG-intervallen vanaf de 3 pre-dosistijdstippen (45, 30 en 15 minuten vóór dosering) op dag 1.

Verandering ten opzichte van baseline (ΔQTcF) werd berekend op basis van een lineair mixed-effects-model met tijd (categorisch), behandeling en tijd-per-behandeling interactie als vaste effecten en baseline QTcF als covariabele.
Dag 1: Voordosering op 3 tijdstippen (-45, -30 en -15 minuten) en 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 en 24 uur na de dosis.
Onderdelen 1: Verandering van basislijn in hartslag (HR)
Tijdsspanne: Dag 1: Voordosering op 3 tijdstippen (-45, -30 en -15 minuten) en 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 en 24 uur na de dosis.

Op dag 1 werd continu een 12-afleidingen digitaal elektrocardiogram (ECG) opgenomen. ECG's werden geanalyseerd in een geblindeerd, centraal ECG-laboratorium. Op elk gespecificeerd tijdstip werden tien ECG-tracings van 14 seconden met 12 afleidingen geëxtraheerd uit de continue opnames. De mediane HR in elke replicaat werd berekend; het gemiddelde van beschikbare medianen werd gebruikt als de rapporteerbare waarde van de deelnemer op dat tijdstip.

Baseline werd gedefinieerd als het gemiddelde van de gemeten ECG-waarden van de 3 pre-dosistijdstippen (45, 30 en 15 minuten vóór dosering) op dag 1.

Verandering ten opzichte van baseline in HR (ΔHR) werd berekend op basis van een lineair mixed-effects-model met tijd (categorisch), behandeling en tijd-per-behandeling interactie als vaste effecten en baseline HR als covariabele.
Dag 1: Voordosering op 3 tijdstippen (-45, -30 en -15 minuten) en 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 en 24 uur na de dosis.
Deel 1: Verandering van baseline in PR-interval
Tijdsspanne: Dag 1: Voordosering op 3 tijdstippen (-45, -30 en -15 minuten) en 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 en 24 uur na de dosis.

Op dag 1 werd continu een 12-afleidingen digitaal elektrocardiogram (ECG) gemaakt. Het PR-interval is de tijd vanaf het begin van de P-golf tot het begin van het volgende QRS-complex. ECG's werden geanalyseerd in een geblindeerd, centraal ECG-laboratorium. Op elk gespecificeerd tijdstip werden tien ECG-tracings van 14 seconden met 12 afleidingen geëxtraheerd uit de continue opnames. De mediane PR in elke replicaat werd berekend; het gemiddelde van beschikbare medianen werd gebruikt als de rapporteerbare waarde van de deelnemer op dat tijdstip.

Baseline werd gedefinieerd als het gemiddelde van de gemeten ECG-intervallen vanaf de 3 pre-dosistijdstippen (45, 30 en 15 minuten vóór dosering) op dag 1.

Verandering ten opzichte van baseline in PR-interval (ΔPR) werd berekend op basis van een lineair mixed-effects-model met tijd (categorisch), behandeling en tijd-per-behandeling-interactie als vaste effecten en baseline PR als covariabele.
Dag 1: Voordosering op 3 tijdstippen (-45, -30 en -15 minuten) en 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 en 24 uur na de dosis.
Deel 1: Verandering van basislijn in QRS-interval
Tijdsspanne: Dag 1: Voordosering op 3 tijdstippen (-45, -30 en -15 minuten) en 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 en 24 uur na de dosis.

Op dag 1 werd continu een 12-afleidingen digitaal elektrocardiogram (ECG) gemaakt. Het QRS-complex is een combinatie van de Q-golf, R-golf en S-golf op een ECG-tracering en vertegenwoordigt ventriculaire depolarisatie. ECG's werden geanalyseerd in een geblindeerd, centraal ECG-laboratorium. Op elk gespecificeerd tijdstip werden tien ECG-tracings van 14 seconden met 12 afleidingen geëxtraheerd uit de continue opnames. De mediane QRS in elke replicaat werd berekend; het gemiddelde van beschikbare medianen werd gebruikt als de rapporteerbare waarde van de deelnemer op dat tijdstip.

Baseline werd gedefinieerd als het gemiddelde van de gemeten ECG-intervallen vanaf de 3 pre-dosistijdstippen (45, 30 en 15 minuten vóór dosering) op dag 1.

Verandering ten opzichte van baseline in QRS-interval (ΔQRS) werd berekend op basis van een lineair mixed-effects-model met tijd (categorisch), behandeling en tijd-per-behandeling interactie als vaste effecten en baseline QRS als covariabele.
Dag 1: Voordosering op 3 tijdstippen (-45, -30 en -15 minuten) en 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 en 24 uur na de dosis.
Deel 1: Placebo-gecorrigeerde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het gecorrigeerde QT-interval van Fridericia
Tijdsspanne: Dag 1: Voordosering op 3 tijdstippen (-45, -30 en -15 minuten) en 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 en 24 uur na de dosis.

Op dag 1 werd continu een 12-afleidingen digitaal elektrocardiogram (ECG) opgenomen. ECG's werden geanalyseerd in een geblindeerd, centraal ECG-laboratorium. Op elk gespecificeerd tijdstip werden tien ECG-tracings van 14 seconden met 12 afleidingen geëxtraheerd uit de continue opnames. De mediane QT in elke replicaat werd berekend; het gemiddelde van beschikbare medianen werd gebruikt als de rapporteerbare waarde van de deelnemer op dat tijdstip.

QT-interval werd gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's correctie (QTcF). Baseline werd gedefinieerd als het gemiddelde van de gemeten ECG-intervallen vanaf de 3 pre-dosistijdstippen (45, 30 en 15 minuten vóór dosering) op dag 1.

Verandering ten opzichte van baseline (ΔQTcF) werd berekend op basis van een lineair mixed-effects-model met tijd (categorisch), behandeling en tijd-per-behandeling interactie als vaste effecten en baseline QTcF als covariabele.

Placebo-gecorrigeerde ΔQTcF (ΔΔQTcF) werd berekend als de aangepaste gemiddelde ΔQTcF in de S-648414-groep minus aangepaste gemiddelde ΔQTcF in de placebogroep op elk tijdstip.
Dag 1: Voordosering op 3 tijdstippen (-45, -30 en -15 minuten) en 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 en 24 uur na de dosis.
Deel 1: Placebo-gecorrigeerde verandering van baseline in hartslag
Tijdsspanne: Dag 1: Voordosering op 3 tijdstippen (-45, -30 en -15 minuten) en 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 en 24 uur na de dosis.

Op dag 1 werd continu een 12-afleidingen digitaal elektrocardiogram (ECG) opgenomen. ECG's werden geanalyseerd in een geblindeerd, centraal ECG-laboratorium. Op elk gespecificeerd tijdstip werden tien ECG-tracings van 14 seconden met 12 afleidingen geëxtraheerd uit de continue opnames. De mediane HR in elke replicaat werd berekend; het gemiddelde van beschikbare medianen werd gebruikt als de rapporteerbare waarde van de deelnemer op dat tijdstip.

Baseline werd gedefinieerd als het gemiddelde van de gemeten waarden van de 3 pre-dosistijdstippen (45, 30 en 15 minuten vóór dosering) op dag 1.

Verandering ten opzichte van baseline (ΔHR) werd berekend op basis van een lineair mixed-effects-model met tijd (categorisch), behandeling en tijd-per-behandeling interactie als vaste effecten en baseline HR als covariabele.

Placebo-gecorrigeerde ΔHR (ΔΔHR) werd berekend als de aangepaste gemiddelde ΔHR in de S-648414-groep minus aangepaste gemiddelde ΔHR in de placebogroep op elk tijdstip.
Dag 1: Voordosering op 3 tijdstippen (-45, -30 en -15 minuten) en 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 en 24 uur na de dosis.
Deel 1: Placebo-gecorrigeerde verandering ten opzichte van baseline in PR-interval
Tijdsspanne: Dag 1: Voordosering op 3 tijdstippen (-45, -30 en -15 minuten) en 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 en 24 uur na de dosis.

Op dag 1 werd continu een 12-afleidingen digitaal elektrocardiogram (ECG) opgenomen. ECG's werden geanalyseerd in een geblindeerd, centraal ECG-laboratorium. Op elk gespecificeerd tijdstip werden tien ECG-tracings van 14 seconden met 12 afleidingen geëxtraheerd uit de continue opnames. Het mediane PR-interval in elke replicaat werd berekend; het gemiddelde van beschikbare medianen werd gebruikt als de rapporteerbare waarde van de deelnemer op dat tijdstip.

Baseline werd gedefinieerd als het gemiddelde van de gemeten ECG-intervallen vanaf de 3 pre-dosistijdstippen (45, 30 en 15 minuten vóór dosering) op dag 1.

Verandering ten opzichte van baseline (ΔPR) werd berekend op basis van een lineair mixed-effects-model met tijd (categorisch), behandeling en tijd-per-behandeling interactie als vaste effecten en baseline PR als covariabele.

Placebo-gecorrigeerde APR (ΔΔPR) werd berekend als de aangepaste gemiddelde APR in de S-648414-groep minus aangepaste gemiddelde APR in de placebogroep op elk tijdstip.
Dag 1: Voordosering op 3 tijdstippen (-45, -30 en -15 minuten) en 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 en 24 uur na de dosis.
Deel 1: Placebo-gecorrigeerde verandering ten opzichte van baseline in QRS-duur
Tijdsspanne: Dag 1: Voordosering op 3 tijdstippen (-45, -30 en -15 minuten) en 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 en 24 uur na de dosis.

Op dag 1 werd continu een 12-afleidingen digitaal elektrocardiogram (ECG) opgenomen. ECG's werden geanalyseerd in een geblindeerd, centraal ECG-laboratorium. Op elk gespecificeerd tijdstip werden tien ECG-tracings van 14 seconden met 12 afleidingen geëxtraheerd uit de continue opnames. De mediane QRS-duur in elke replicaat werd berekend; het gemiddelde van beschikbare medianen werd gebruikt als de rapporteerbare waarde van de deelnemer op dat tijdstip.

Baseline werd gedefinieerd als het gemiddelde van de gemeten ECG-intervallen vanaf de 3 pre-dosistijdstippen (45, 30 en 15 minuten vóór dosering) op dag 1.

Verandering ten opzichte van baseline in QRS-duur (ΔQRS) werd berekend op basis van een lineair mixed-effects-model met tijd (categorisch), behandeling en tijd-per-behandeling-interactie als vaste effecten en baseline QRS als covariabele.

Placebo-gecorrigeerde ΔQRS (ΔΔQRS) werd berekend als de aangepaste gemiddelde ΔQRS in de S-648414-groep minus aangepaste gemiddelde ΔQRS in de placebogroep op elk tijdstip.
Dag 1: Voordosering op 3 tijdstippen (-45, -30 en -15 minuten) en 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 en 24 uur na de dosis.
Deel 1: aantal deelnemers met geregistreerde uitschieterwaarden voor QTcF, HR, PR en QRS
Tijdsspanne: Dag 1: Voordosering op 3 tijdstippen (-45, -30 en -15 minuten) en 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 en 24 uur na de dosis.

Een deelnemer werd aangemerkt als een uitbijter als aan de volgende criteria (afzonderlijk beoordeeld) werd voldaan voor de ECG-intervallen op enig tijdstip:

QTcF:

  • Tijdens behandeling optredende waarde van > 450 en ≤ 480 ms indien niet aanwezig bij baseline (nieuw begin)
  • Tijdens behandeling optredende waarde van > 480 en ≤ 500 ms indien niet aanwezig bij baseline (nieuw begin)
  • Behandeling-emergente waarde van > 500 ms indien niet aanwezig bij baseline (nieuw begin)
  • Verhoging van QTcF (ΔQTcF) vanaf baseline van > 30 en ≤ 60 ms
  • Toename van QTcF vanaf baseline > 60 ms

HR:

  • Verlaging van HR ten opzichte van baseline > 25% resulterend in HR < 50 spm
  • Toename van HR ten opzichte van baseline > 25% resulterend in HR > 100 bpm

PR:

  • Toename van PR vanaf baseline > 25% resulterend in PR > 200 ms

QRS:

  • Toename van QRS vanaf baseline > 25% resulterend in QRS > 120 ms
Dag 1: Voordosering op 3 tijdstippen (-45, -30 en -15 minuten) en 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 en 24 uur na de dosis.
Deel 1: Aantal deelnemers met tijdens de behandeling optredende veranderingen voor T-golfmorfologie en U-golfaanwezigheid
Tijdsspanne: Dag 1: Voordosering op 3 tijdstippen (-45, -30 en -15 minuten) en 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 en 24 uur na de dosis.

T-golfafwijkingen werden als volgt gecategoriseerd:

  • Normale T-golf: elke positieve T-golf die niet aan een van de onderstaande criteria voldoet
  • Vlakke T-golf: T-amplitude < 1 mm (positief of negatief) inclusief vlakke iso-elektrische lijn
  • Notched T-golf (+): Aanwezigheid van inkeping(en) van ten minste 0,05 mV amplitude op stijgende of dalende arm van de positieve T-golf
  • Bifasisch: T-golf die een tweede component bevat met een tegengestelde fase die ten minste 0,1 mV diep is (zowel positief/negatief als negatief/positief en polyfasische T-golven inbegrepen)
  • Normale T-golf (-): T-amplitude die negatief is, zonder bifasische T-golf of inkepingen
  • Notched T-golf (-): Aanwezigheid van inkeping(en) van ten minste 0,05 mV amplitude op dalende of stijgende arm van de negatieve T-golf
  • U-golven: Aanwezigheid van abnormale U-golven
Dag 1: Voordosering op 3 tijdstippen (-45, -30 en -15 minuten) en 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 en 24 uur na de dosis.

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Shionogi

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

9 oktober 2019

Primaire voltooiing (Werkelijk)

22 september 2020

Studie voltooiing (Werkelijk)

29 september 2020

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

28 oktober 2019

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

31 oktober 2019

Eerst geplaatst (Werkelijk)

1 november 2019

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

1 november 2021

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

21 oktober 2021

Laatst geverifieerd

1 oktober 2021

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 1908T0911

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Gezonde vrijwilliger

Klinische onderzoeken op Placebo

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Sweden

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren