Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Evaluering av sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk, legemiddel-medikament- og matinteraksjoner av enkelt- og multiple doser av S-648414 hos friske voksne

21. oktober 2021 oppdatert av: Shionogi

En fase 1, randomisert, dobbeltblind, enkeltstigende dose og mateffektstudie for å vurdere sikkerheten, tolerabiliteten, ventrikulær repolarisering og farmakokinetikken til S-648414 i studiedeltakere med friske voksne (del 1); En fase 1, randomisert, dobbeltblind studie med flere stigende doser for å vurdere sikkerheten, tolerabiliteten og farmakokinetikken til S-648414 og en legemiddelinteraksjonsstudie med CYP3A-substratet, Midazolam, i studiedeltakere i friske voksne (del 2)

Hovedmålet med del 1 av studien er å evaluere sikkerheten og toleransen til S-648414 etter administrering av en enkelt oral dose av S-648414 hos friske voksne studiedeltakere.

Hovedmålet med del 2 er å evaluere sikkerheten og toleransen til S-648414 etter administrering av flere orale doser av S-648414 hos friske voksne studiedeltakere.

De primære målene for del 3 er å evaluere sikkerheten og toleransen til S-648414 etter administrering av flere orale doser av S-648414 hos friske voksne studiedeltakere, og å evaluere effekten av S-648414 på farmakokinetikken (PK) til dolutegravir og effekten av dolutegravir på PK av S-648414 hos friske voksne studiedeltakere.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Endring 2 av studieprotokollen la til en tredje del (del 3) til studien. Den reviderte offisielle tittelen for protokollen er:

"En fase 1, randomisert, dobbeltblind, enkeltstigende dose og mateffektstudie for å vurdere sikkerheten, tolerabiliteten, ventrikulær repolarisering og farmakokinetikken til S-648414 hos friske voksne studiedeltakere (del 1); En fase 1 , Randomisert, dobbeltblind studie med flere stigende doser for å vurdere sikkerheten, toleransen og farmakokinetikken til S-648414 og en legemiddelinteraksjonsstudie med CYP3A-substratet, Midazolam, i studiedeltakere med friske voksne (del 2); og en fase 1 åpen studie for å vurdere effekten av S-648414 på farmakokinetikken til dolutegravir og effekten av dolutegravir på farmakokinetikken til S-648414 hos friske voksne studiedeltakere (del 3)"

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

98

Fase

  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Texas
      • Austin, Texas, Forente stater, 78744
        • PPD Ph 1 Clinical Research Unit
  • Japan
    • Toyko
      • Hachioji City, Toyko, Japan, 192-0071
        • P-one Clinic

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år til 55 år (Voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Mannlige eller kvinnelige voksne ≥ 18 år i USA eller ≥ 20 år i Japan til ≤ 55 år, på tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema (ICF).

    a) Spesifikt for Japan-nettsteder: påmelding til del 3 (Gruppe I og J) vil kun bestå av hvit eller svart eller afroamerikansk rase.

  2. I stand til å gi signert informert samtykke
  3. Kroppsmasseindeks (BMI) ≥ 18,5 til < 32,0 kg/m² ved screeningbesøket.
  4. Betraktes som medisinsk sunn som bestemt av etterforskeren eller underetterforskeren (passende kvalifisert), basert på medisinsk historie og kliniske evalueringer, inkludert fysisk undersøkelse, kliniske laboratorietester, målinger av vitale tegn og 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) ved screening og ved innleggelse til Klinisk forskningsenhet (CRU) og før administrasjon av studieintervensjon på dag 1.
  5. Kvinnelige studiedeltakere må ikke være en kvinne i fertil alder og må enten være postmenopausale (definert som ingen menstruasjon i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak; follikkelstimulerende hormon (FSH) som skal testes for bekreftelse ved screening) eller premenopausale med 1 av følgende dokumentert: hysterektomi, tubal ligering, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi.
  6. Mannlige studiedeltakere må godta å bruke prevensjon under behandlingsperioden og i minst 3 måneder etter siste dose av studieintervensjonen.

Ekskluderingskriterier:

  1. Anses av etterforskeren eller underetterforskeren (passende kvalifisert) for å være uegnet for studien på grunn av en historie med eller nåværende tilstand med betydelig metabolsk eller endokrin, hepatisk, nyre, hematologisk, pulmonal, kardiovaskulær, gastrointestinal (GI), urologisk, immunologisk, nevrologisk , eller psykiatriske lidelser med kliniske manifestasjoner.
  2. Historie eller tilstedeværelse av kreft de siste 5 årene, bortsett fra hudkreft som ikke er melanom.

  3. Risikofaktorer for:

    1. Torsades de Pointes (f.eks. hjertesvikt, kardiomyopati eller familiehistorie med lang QT-syndrom eller Brugada-syndrom)
    2. Uforklarlig synkope, sick sinus syndrome, andre- eller tredjegrads atrioventrikulær (AV) blokkering, hjerteinfarkt, lungestopp, hjertearytmi, angina, forlenget QT-intervall eller ledningsavvik
  4. Anamnese med GI-kirurgi eller sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, magebånd/magreseksjon og/eller tarmreseksjon og/eller duodenal sykdom (dvs. cøliaki) som kan resultere i klinisk signifikant malabsorpsjon (bortsett fra en blindtarmsoperasjon).
  5. Anamnese med overfølsomhet eller alvorlige bivirkninger indusert av et medikament.
  6. Enhver tilstand som krever medisinering og/eller annen behandling, for eksempel diettbegrensninger og fysioterapi.
  7. Historie med betydelige multiple og/eller alvorlige allergiske symptomer inkludert matallergi (MERK: Studiedeltakere med sesongmessige allergier kan delta med mindre de har pågående symptomer).
  8. Brukte legemidler eller stoffer som er kjent for å være induktorer eller hemmere av cytokrom P450-enzymer og/eller P-glykoprotein innen 28 dager før innleggelse til CRU.
  9. Brukte reseptbelagte eller reseptfrie (OTC) legemidler, syrenøytraliserende midler, protonpumpehemmere, H2-antagonister, kinesiske urtemedisiner, oral cannabidiol, vitaminer, mineraler, urte- og kosttilskudd innen 14 dager før innleggelse til CRU.
  10. Nekter å avstå fra å innta koffein- eller xantinholdige produkter/medisiner (f.eks. kaffe, te, coladrikker, andre koffeinholdige drikker eller sjokolade) fra 24 timer før opptak til CRU eller nekter å avstå fra å konsumere slike produkter gjennom hele studie (inkludert Oppfølgingsperiode).
  11. Brukte alkohol eller brukte alkoholholdige produkter innen 72 timer før opptak til CRU eller nekter å avstå fra å konsumere slike produkter gjennom hele studien (inkludert oppfølgingsperioden).
  12. Historie med rusmiddelbruk i løpet av de siste 6 månedene, eller har en historie med problematisk alkoholbruk (definert som studiedeltakere som regelmessig inntar store mengder alkohol, definert som > 3 glass alkoholholdig drikke per dag (1 glass tilsvarer omtrent: øl [284 mL/10 ounces (oz.)], vin [125 mL/4 oz.] eller destillert brennevin [25 mL/1 oz.]).
  13. En positiv narkotika- eller alkoholscreening ved screeningbesøket eller ved innleggelse til CRU.
  14. Brukte tobakks- eller nikotinholdige produkter (inkludert sigarett, pipe, sigar, tygge, nikotinplaster, nikotintyggegummi eller Vaping-produkt) innen 6 måneder før opptak til CRU eller nekter å avstå fra å bruke tobakks- eller nikotinholdige produkter gjennom hele studiet (inkludert oppfølgingsperiode).
  15. Forbrukt grapefrukt, grapefruktjuice, appelsinjuice fra Sevilla, appelsinjuice, eplejuice, grønnsaker fra sennepsgrønnfamilien (f.eks. grønnkål, brokkoli, brønnkarse, collard greener, kålrabi, rosenkål, sennepsgrønn) eller grillet kjøtt innen 7 dager før til opptak til CRU eller nekter å avstå fra å konsumere slike produkter gjennom hele studien (inkludert oppfølgingsperioden).
  16. Et korrigert QT (QTc)-intervall på > 450 msek for menn og > 470 msek for kvinner (Fridericias metode) ved screeningbesøket eller ved innleggelse til CRU.
  17. Systolisk blodtrykk er utenfor området 90 til 140 mm Hg, diastolisk blodtrykk er utenfor området 50 til 90 mm Hg, eller pulsfrekvensen er utenfor området 40 til 100 slag per minutt (bpm) eller anses som ikke kvalifisert av etterforsker eller underetterforsker ved screeningbesøket eller ved opptak til CRU.
  18. Totale verdier for bilirubin, alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) er større enn den øvre grensen for normal (ULN), eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) < 90 ml/min/1,73 m² ved screening eller ved opptak til CRU.
  19. En positiv serologisk test for ubehandlet syfilis, positivt hepatitt B-overflateantigen, positivt hepatitt C-virusantistoff eller positivt resultat av humant immunsviktvirus (HIV)-antigen/antistoff ved screeningbesøket.
  20. Deltatt i andre undersøkelsesstudier eller har blitt eksponert for andre undersøkelsesmedisiner innen 28 dager eller 5 halveringstider av det tidligere administrerte undersøkelseslegemidlet (dato avledet fra siste studieprosedyre [blodinnsamling eller dosering] fra tidligere studie), avhengig av hva som er lengst, før opptak til CRU.
  21. Tidligere mottatt S-648414.
  22. Dårlig venetilgang.
  23. Donerte blod eller hadde betydelig blodtap innen 56 dager etter studieopptak til CRU eller donert plasma innen 7 dager før inntil opptak til CRU.
  24. Ansett som upassende for deltakelse i studien uansett grunn av etterforskeren eller underetterforskeren.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
  • Masking: Dobbelt

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Placebo komparator: Del 1: Placebo
Deltakerne fikk en enkelt oral dose av matchende placebo i fastende tilstand på dag 1.
Legemiddel: Placebo
Tablett for oral administrering
Eksperimentell: Del 1: 10 mg S-648414
Deltakerne fikk en enkelt oral dose på 10 mg S-648414 i fastende tilstand på dag 1.
Legemiddel: S-648414
Tablett for oral administrering
Eksperimentell: Del 1: 30 mg S-648414
Deltakerne fikk en enkelt oral dose på 30 mg S-648414 i fastende tilstand på dag 1.
Legemiddel: S-648414
Tablett for oral administrering
Eksperimentell: Del 1: 100 mg S-648414
Deltakerne fikk en enkelt oral dose på 100 mg S-648414 i fastende tilstand på dag 1 etterfulgt av en enkelt dose av S-648414 i matet tilstand (etter et fettrikt måltid) på dag 14.
Legemiddel: S-648414
Tablett for oral administrering
Eksperimentell: Del 1: 250 mg S-648414
Deltakerne fikk en enkelt oral dose på 250 mg S-648414 i fastende tilstand på dag 1.
Legemiddel: S-648414
Tablett for oral administrering
Eksperimentell: Del 1: 500 mg S-648414
Deltakerne fikk en enkelt oral dose på 500 mg S-648414 i fastende tilstand på dag 1.
Legemiddel: S-648414
Tablett for oral administrering
Eksperimentell: Del 1: 1000 mg S-648414
Deltakerne fikk en enkelt oral dose på 1000 mg S-648414 i fastende tilstand på dag 1.
Legemiddel: S-648414
Tablett for oral administrering
Placebo komparator: Del 2: Placebo + Midazolam
Deltakerne fikk matchende placebo én gang daglig på dag 1 til 14 og en enkelt oral dose på 5 mg midazolam alene på dag -2 og administrert samtidig med placebodosen på dag 14.
Legemiddel: Placebo
Tablett for oral administrering
Legemiddel: Midazolam
Oppløsning for oral administrering
Andre navn:
  • Bevandret
Eksperimentell: Del 2: 50 mg S-648414 + Midazolam
Deltakerne fikk 50 mg S-648414 én gang daglig på dag 1 til 14 og en enkelt oral dose på 5 mg midazolam alene på dag -2 og administrert samtidig med S-648414-dosen på dag 14.
Legemiddel: S-648414
Tablett for oral administrering
Legemiddel: Midazolam
Oppløsning for oral administrering
Andre navn:
  • Bevandret
Eksperimentell: Del 2: 30 mg S-648414 + Midazolam
Deltakerne fikk 30 mg S-648414 en gang daglig på dag 1 til 14 og en enkelt oral dose på 5 mg midazolam alene på dag -2 og administrert samtidig med dosen S-648414 på dag 14.
Legemiddel: S-648414
Tablett for oral administrering
Legemiddel: Midazolam
Oppløsning for oral administrering
Andre navn:
  • Bevandret
Eksperimentell: Del 3: 100 mg S-648414 + Dolutegravir
Deltakerne fikk 50 mg dolutegravir oralt én gang daglig på dag 1 til 7, 100 mg S-648414 oralt én gang daglig på dag 15 til 21, og 50 mg dolutegravir administrert samtidig med 100 mg S-648414 oralt én gang daglig på dag 22 til 28.
Legemiddel: S-648414
Tablett for oral administrering
Legemiddel: Dolutegravir
Tablett for oral administrering
Andre navn:
  • TIVICAY
Eksperimentell: Del 3: 200 mg S-648414 + Dolutegravir
Deltakerne fikk 50 mg dolutegravir oralt én gang daglig på dag 1 til 7, 200 mg S-648414 oralt én gang daglig på dag 15 til 21, og 50 mg dolutegravir administrert samtidig med 200 mg S-648414 oralt én gang daglig på dag 22 til 28.
Legemiddel: S-648414
Tablett for oral administrering
Legemiddel: Dolutegravir
Tablett for oral administrering
Andre navn:
  • TIVICAY

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Del 1: Antall deltakere med behandlingsfremkomne bivirkninger (TEAE)
Tidsramme: Fra dosering på dag 1 eller dag 14 opp til 10 dager etter dose

En TEAE er enhver hendelse som ikke er tilstede før eksponering for studiemedisin eller enhver hendelse som allerede er tilstede som forverres etter eksponering for studiemedisin.

En alvorlig uønsket hendelse er enhver uønsket medisinsk hendelse som resulterte i død, var livstruende, nødvendig eller langvarig sykehusinnleggelse, resulterte i vedvarende funksjonshemming/inhabilitet, var en medfødt anomali/fødselsdefekt, eller annen hendelse som kan ha satt deltakeren eller nødvendig intervensjon for å forhindre et av utfallene ovenfor.

Etterforskeren vurderte intensiteten til hver AE i henhold til følgende:

Grad 1 (mild): Ingen eller minimal forstyrrelse av vanlige aktiviteter.

Grad 2 (Moderat): Mer enn minimal forstyrrelse av vanlige aktiviteter, intervensjon indikert.

Grad 3 (alvorlig): Manglende evne til å utføre vanlige aktiviteter, intervensjon eller sykehusinnleggelse indisert.

Grad 4 (potensielt livstruende): Manglende evne til å utføre egenomsorg, intervensjon indikert for å forhindre permanent funksjonsnedsettelse, funksjonshemming eller død.
Fra dosering på dag 1 eller dag 14 opp til 10 dager etter dose
Del 2: Antall deltakere med behandlingsfremkommede bivirkninger
Tidsramme: Fra den første dosen opp til 10 dager etter avsluttet dosering (25 dager); En TEAE ble oppsummert til en gitt behandling hvis hendelsen debuterte/forverring skjedde når som helst etter dosen av den behandlingen og før dosen av neste behandling.

En TEAE er enhver hendelse som ikke er tilstede før eksponering for studiemedisin eller enhver hendelse som allerede er tilstede som forverres etter eksponering for studiemedisin.

En alvorlig uønsket hendelse er enhver uønsket medisinsk hendelse som resulterte i død, var livstruende, nødvendig eller langvarig sykehusinnleggelse, resulterte i vedvarende funksjonshemming/inhabilitet, var en medfødt anomali/fødselsdefekt, eller annen hendelse som kan ha satt deltakeren eller nødvendig intervensjon for å forhindre et av utfallene ovenfor.

Etterforskeren vurderte intensiteten til hver AE i henhold til følgende:

Grad 1 (mild): Ingen eller minimal forstyrrelse av vanlige aktiviteter.

Grad 2 (Moderat): Mer enn minimal forstyrrelse av vanlige aktiviteter, intervensjon indikert.

Grad 3 (alvorlig): Manglende evne til å utføre vanlige aktiviteter, intervensjon eller sykehusinnleggelse indisert.

Grad 4 (potensielt livstruende): Manglende evne til å utføre egenomsorg, intervensjon indikert for å forhindre permanent funksjonsnedsettelse, funksjonshemming eller død.
Fra den første dosen opp til 10 dager etter avsluttet dosering (25 dager); En TEAE ble oppsummert til en gitt behandling hvis hendelsen debuterte/forverring skjedde når som helst etter dosen av den behandlingen og før dosen av neste behandling.
Del 3: Antall deltakere med behandlingsfremkommede bivirkninger
Tidsramme: Fra den første dosen til dag 36; En TEAE ble oppsummert til en gitt behandling hvis hendelsen debuterte/forverring skjedde når som helst etter dosen av den behandlingen og før dosen av neste behandling.

En TEAE er enhver hendelse som ikke er tilstede før eksponering for studiemedisin eller enhver hendelse som allerede er tilstede som forverres etter eksponering for studiemedisin.

En alvorlig uønsket hendelse er enhver uønsket medisinsk hendelse som resulterte i død, var livstruende, nødvendig eller langvarig sykehusinnleggelse, resulterte i vedvarende funksjonshemming/inhabilitet, var en medfødt anomali/fødselsdefekt, eller annen hendelse som kan ha satt deltakeren eller nødvendig intervensjon for å forhindre et av utfallene ovenfor.

Etterforskeren vurderte intensiteten til hver AE i henhold til følgende:

Grad 1 (mild): Ingen eller minimal forstyrrelse av vanlige aktiviteter.

Grad 2 (Moderat): Mer enn minimal forstyrrelse av vanlige aktiviteter, intervensjon indikert.

Grad 3 (alvorlig): Manglende evne til å utføre vanlige aktiviteter, intervensjon eller sykehusinnleggelse indisert.

Grad 4 (potensielt livstruende): Manglende evne til å utføre egenomsorg, intervensjon indikert for å forhindre permanent funksjonsnedsettelse, funksjonshemming eller død.
Fra den første dosen til dag 36; En TEAE ble oppsummert til en gitt behandling hvis hendelsen debuterte/forverring skjedde når som helst etter dosen av den behandlingen og før dosen av neste behandling.
Del 3: Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) av S-648414
Tidsramme: Dag 21 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 og 12 timer etter dose. Dag 28 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Effekten av dolutegravir på farmakokinetikken (PK) til S-648414 ble vurdert etter administrering av flere orale doser av S-648414 alene (dag 21) og etter administrering av flere orale doser av S-648414 administrert sammen med dolutegravir (dag 28) ).
Dag 21 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 og 12 timer etter dose. Dag 28 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Del 3: Tid til maksimal plasmakonsentrasjon (Tmax) for S-648414
Tidsramme: Dag 21 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 og 12 timer etter dose. Dag 28 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Effekten av dolutegravir på farmakokinetikken (PK) til S-648414 ble vurdert etter administrering av flere orale doser av S-648414 alene (dag 21) og etter administrering av flere orale doser av S-648414 administrert sammen med dolutegravir (dag 28) ).
Dag 21 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 og 12 timer etter dose. Dag 28 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Del 3: Plasmakonsentrasjon av S-648414 ved slutten av doseringsintervallet τ (Cτ)
Tidsramme: Dag 22 og dag 29 (24 timer etter dosering på dag 21 og 28)
Effekten av dolutegravir på farmakokinetikken (PK) til S-648414 ble vurdert etter administrering av flere orale doser av S-648414 alene (dag 21) og etter administrering av flere orale doser av S-648414 administrert sammen med dolutegravir (dag 28) ).
Dag 22 og dag 29 (24 timer etter dosering på dag 21 og 28)
Del 3: Areal under konsentrasjon-tidskurven over doseringsintervallet τ (AUC0-τ) for S-648414
Tidsramme: Dag 21 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 og 12 timer etter dose. Dag 28 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.

Effekten av dolutegravir på farmakokinetikken (PK) til S-648414 ble vurdert etter administrering av flere orale doser av S-648414 alene (dag 21) og etter administrering av flere orale doser av S-648414 administrert sammen med dolutegravir (dag 28) ).

Arealet under konsentrasjon-tid-kurven over doseringsintervallet τ (24 timer) ble beregnet ved den lineære opp/logg ned trapesmetoden.
Dag 21 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 og 12 timer etter dose. Dag 28 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Del 3: Tilsynelatende total klarering (CL/F) for S-648414
Tidsramme: Dag 21 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 og 12 timer etter dose. Dag 28 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.

Effekten av dolutegravir på farmakokinetikken (PK) til S-648414 ble vurdert etter administrering av flere orale doser av S-648414 alene (dag 21) og etter administrering av flere orale doser av S-648414 administrert sammen med dolutegravir (dag 28) ).

Tilsynelatende total clearance ble beregnet som CL/F = Dose/AUC0-τ
Dag 21 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 og 12 timer etter dose. Dag 28 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Del 3: Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) av dolutegravir
Tidsramme: Dag 7 og dag 28 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Effekten av S-648414 på PK av dolutegravir ble vurdert etter administrering av flere orale doser av dolutegravir alene og etter administrering av flere orale doser av S-648414 administrert sammen med dolutegravir.
Dag 7 og dag 28 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Del 3: Tid til maksimal plasmakonsentrasjon (Tmax) av dolutegravir
Tidsramme: Dag 7 og dag 28 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Effekten av S-648414 på PK av dolutegravir ble vurdert etter administrering av flere orale doser av dolutegravir alene og etter administrering av flere orale doser av S-648414 administrert sammen med dolutegravir.
Dag 7 og dag 28 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Del 3: Plasmakonsentrasjon av dolutegravir ved slutten av doseringsintervallet τ (Cτ)
Tidsramme: Dag 8 og dag 29 (24 timer etter dosering på dag 7 og dag 28).
Effekten av S-648414 på PK av dolutegravir ble vurdert etter administrering av flere orale doser av dolutegravir alene og etter administrering av flere orale doser av S-648414 administrert sammen med dolutegravir.
Dag 8 og dag 29 (24 timer etter dosering på dag 7 og dag 28).
Del 3: Areal under konsentrasjon-tidskurven over doseringsintervallet τ (AUC0-τ) for dolutegravir
Tidsramme: Dag 7 og dag 28 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.

Effekten av S-648414 på PK av dolutegravir ble vurdert etter administrering av flere orale doser av dolutegravir alene og etter administrering av flere orale doser av S-648414 administrert sammen med dolutegravir.

Arealet under konsentrasjon-tid-kurven over doseringsintervallet τ (24 timer) ble beregnet ved den lineære opp/logg ned trapesmetoden.
Dag 7 og dag 28 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Del 3: Tilsynelatende total clearance (CL/F) av dolutegravir
Tidsramme: Dag 7 og dag 28 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.

Effekten av S-648414 på PK av dolutegravir ble vurdert etter administrering av flere orale doser av dolutegravir alene og etter administrering av flere orale doser av S-648414 administrert sammen med dolutegravir.

Tilsynelatende total clearance beregnet som CL/F =Dose/AUC0-τ
Dag 7 og dag 28 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Del 1: Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) av S-648414
Tidsramme: Dag 1 og dag 14 (kun for deltakere i 100 mg-dosegruppen) før dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Dag 1 og dag 14 (kun for deltakere i 100 mg-dosegruppen) før dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Del 1: Tid til maksimal plasmakonsentrasjon (Tmax) for S-648414
Tidsramme: Dag 1 og dag 14 (kun for deltakere i 100 mg-dosegruppen) før dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Dag 1 og dag 14 (kun for deltakere i 100 mg-dosegruppen) før dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Del 1: Areal under konsentrasjon-tidskurven fra tid null til siste kvantifiserbare konsentrasjon etter dosering (AUC0-siste) av S-648414
Tidsramme: Dag 1 og dag 14 (kun for deltakere i 100 mg-dosegruppen) før dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Areal under konsentrasjon-tid-kurven fra tid null til tidspunktet for siste kvantifiserbare konsentrasjon etter dosering, beregnet ved lineær trapesmetode når konsentrasjonene øker og ved logaritmisk trapesmetode når konsentrasjonene synker (lineær opp/logg ned trapesmetode) .
Dag 1 og dag 14 (kun for deltakere i 100 mg-dosegruppen) før dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Del 1: Areal under konsentrasjon-tidskurven fra tid null til uendelig (AUC0-inf) til S-648414
Tidsramme: Dag 1 og dag 14 (kun for deltakere i 100 mg-dosegruppen) før dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Areal under konsentrasjon-tid-kurven ekstrapolert fra tid null til uendelig definert som AUC0-last + (Clast/λz), der Clast er den siste målbare plasmakonsentrasjonen og λz er plasmaterminaleliminasjonshastighetskonstanten.
Dag 1 og dag 14 (kun for deltakere i 100 mg-dosegruppen) før dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Del 1: Terminal eliminering halveringstid (t1/2,z) for S-648414
Tidsramme: Dag 1 og dag 14 (kun for deltakere i 100 mg-dosegruppen) før dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Terminal eliminasjonshalveringstid beregnet som t1/2,z = (ln2)/λz, hvor λz er terminal eliminasjonshastighetskonstanten.
Dag 1 og dag 14 (kun for deltakere i 100 mg-dosegruppen) før dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Del 1: Terminal Elimination Rate Constant (λz) for S-648414
Tidsramme: Dag 1 og dag 14 (kun for deltakere i 100 mg-dosegruppen) før dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Dag 1 og dag 14 (kun for deltakere i 100 mg-dosegruppen) før dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Del 1: Gjennomsnittlig oppholdstid (MRT) for S-648414
Tidsramme: Dag 1 og dag 14 (kun for deltakere i 100 mg-dosegruppen) før dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Gjennomsnittlig oppholdstid, beregnet som MRT = AUMC0-inf / AUC0-inf, der AUMC0-inf er arealet under den første momentkurven ekstrapolert til uendelig.
Dag 1 og dag 14 (kun for deltakere i 100 mg-dosegruppen) før dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Del 1: Tilsynelatende total klaring (CL/F) for S-648414
Tidsramme: Dag 1 og dag 14 (kun for deltakere i 100 mg-dosegruppen) før dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Tilsynelatende total clearance estimert i henhold til: CL/F = Dose / AUC0-inf.
Dag 1 og dag 14 (kun for deltakere i 100 mg-dosegruppen) før dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Del 1: Tilsynelatende distribusjonsvolum i terminalelimineringsfasen (Vz/F) til S-648414
Tidsramme: Dag 1 og dag 14 (kun for deltakere i 100 mg-dosegruppen) før dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Tilsynelatende distribusjonsvolum i den terminale eliminasjonsfasen ble estimert i henhold til: Vz /F = Dose / AUC0-inf / λz.
Dag 1 og dag 14 (kun for deltakere i 100 mg-dosegruppen) før dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Del 1: Fraksjon av S-648414-dose utskilt i urin fra 0 til 96 timer etter dose (Feu0-96)
Tidsramme: Dag 1 og dag 14 (kun for deltakere i 100 mg-dosegruppen) førdosering (-12 til 0 timer), 0 til 24 timer, 24 til 48 timer, 48 til 72 timer og 72 til 96 timer etter dose

Fraksjonen av S-648414-dosen som ble utskilt i urin fra 0 til 96 timer etter dose ble beregnet som:

Akkumulert mengde S-648414 utskilles i urin fra tid null til 96 timer etter dose (Aeu0-96) / Dose × 100
Dag 1 og dag 14 (kun for deltakere i 100 mg-dosegruppen) førdosering (-12 til 0 timer), 0 til 24 timer, 24 til 48 timer, 48 til 72 timer og 72 til 96 timer etter dose
Del 1: Renal Clearance (CLR) av S-648414
Tidsramme: Dag 1 og dag 14 (kun for deltakere i 100 mg-dosegruppen) førdosering (-12 til 0 timer), 0 til 24 timer, 24 til 48 timer, 48 til 72 timer og 72 til 96 timer etter dose
Renal clearance ble estimert i henhold til: CLR = kumulativ mengde S-648414 utskilt i urin fra tid null til 96 timer etter dose (Aeu0-96) / areal under konsentrasjon-tid-kurven fra tid null til tidspunktet for siste kvantifiserbare konsentrasjon etter dosering (AUC0-siste).
Dag 1 og dag 14 (kun for deltakere i 100 mg-dosegruppen) førdosering (-12 til 0 timer), 0 til 24 timer, 24 til 48 timer, 48 til 72 timer og 72 til 96 timer etter dose
Del 2: Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) av S-648414 etter administrering av enkelt- og flerdoser
Tidsramme: Dag 1 førdose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose; Dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Dag 1 førdose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose; Dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Del 2: Tid til maksimal plasmakonsentrasjon (Tmax) av S-648414 etter administrering av enkelt- og flerdoser
Tidsramme: Dag 1 førdose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose; Dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Dag 1 førdose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose; Dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Del 2: Areal under konsentrasjon-tidskurven over doseringsintervallet τ (AUC0-τ) til S-648414 etter administrering av enkelt- og flerdoser
Tidsramme: Dag 1 og dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Areal under konsentrasjon-tid-kurven over doseringsintervallet (24 timer) på dag 1 og dag 14, beregnet ved lineær opp/logg ned trapesmetoden.
Dag 1 og dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Del 2: Terminal eliminering Halveringstid (t1/2,z) av S-648414 etter administrering av flere doser
Tidsramme: Dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Terminal halveringstid, der t1/2,z = (ln2)/λz på dag 14.
Dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Del 2: Terminal eliminasjonshastighetskonstant (λz) av S-648414 etter administrering av flere doser
Tidsramme: Dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Terminal eliminasjonshastighetskonstant, der λz er størrelsen på helningen til den lineære regresjonen av logkonsentrasjonen kontra tidsprofilen under terminalfasen på dag 14.
Dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Del 2: Tilsynelatende total clearance (CL/F) av S-648414 etter administrering av flere doser
Tidsramme: Dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Tilsynelatende total clearance estimert i henhold til: CL/F = Dose/AUC0-τ på dag 14
Dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Del 2: Tilsynelatende distribusjonsvolum i den terminale eliminasjonsfasen (Vz/F) av S-648414 etter administrering av flere doser
Tidsramme: Dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Tilsynelatende distribusjonsvolum i den terminale eliminasjonsfasen på dag 14, estimert i henhold til: Vz /F = Dose/AUC0-τ/λz
Dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 og 96 timer etter dose.
Del 2: Fraksjon av S-648414-dose utskilt i urin over doseringsintervallet (Feu0- τ) etter administrering av flere doser
Tidsramme: Dag 14 0-24 timer etter dosering
Fraksjon av dose utskilt i urin over doseringsintervallet τ (24 timer) på dag 14 beregnet som Aeu0-τ/dose × 100, hvor Aeu0-τ er mengden medikament som skilles ut i urinen over doseringsintervallet τ (24 timer).
Dag 14 0-24 timer etter dosering
Del 2: Renal clearance (CLR) av S-648414 etter administrering av flere doser
Tidsramme: Dag 14 0-24 timer etter dosering
Renal clearance på dag 14, beregnet som CLR = Aeu0-τ/AUC0-τ, der Aeu0-τ er mengden medikament som skilles ut i urinen over doseringsintervallet τ (24 timer)
Dag 14 0-24 timer etter dosering
Del 2: Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) av midazolam
Tidsramme: Dag -2 og dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Effekten av S-648414 på PK av midazolam (et cytokrom P450 3A [CYP3A]-substrat) ble vurdert i del 2 etter administrering av 5 mg midazolam alene (dag -2) og samtidig administrering med S-648414 30 eller 50 mg ( Dag 14).
Dag -2 og dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Del 2: Tid til maksimal plasmakonsentrasjon av midazolam
Tidsramme: Dag -2 og dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Effekten av S-648414 på PK av midazolam (et cytokrom P450 3A [CYP3A]-substrat) ble vurdert i del 2 etter administrering av 5 mg midazolam alene (dag -2) og samtidig administrering med S-648414 30 eller 50 mg ( Dag 14).
Dag -2 og dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Del 2: Areal under konsentrasjon-tidskurven fra tid null til siste kvantifiserbare konsentrasjon etter dosering (AUC0-sist) for midazolam
Tidsramme: Dag -2 og dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.

Effekten av S-648414 på PK av midazolam (et cytokrom P450 3A [CYP3A]-substrat) ble vurdert i del 2 etter administrering av 5 mg midazolam alene (dag -2) og samtidig administrering med S-648414 30 eller 50 mg ( Dag 14).

Areal under konsentrasjon-tid-kurven fra tid null til tidspunktet for siste kvantifiserbare konsentrasjon etter dosering, beregnet ved lineær opp/logg ned trapesmetode.
Dag -2 og dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Del 2: Areal under konsentrasjon-tidskurven fra tid null til uendelig (AUC0-inf) av Midazolam
Tidsramme: Dag -2 og dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.

Effekten av S-648414 på PK av midazolam (et cytokrom P450 3A [CYP3A]-substrat) ble vurdert i del 2 etter administrering av 5 mg midazolam alene (dag -2) og samtidig administrering med S-648414 30 eller 50 mg ( Dag 14).

Areal under konsentrasjon-tid-kurven ekstrapolert fra tid null til uendelig definert som AUC0-last + (Clast/λz), der Clast er den siste målbare plasmakonsentrasjonen og λz er plasmaterminaleliminasjonshastighetskonstanten.
Dag -2 og dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Del 2: Terminal eliminering Halveringstid for midazolam
Tidsramme: Dag -2 og dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Effekten av S-648414 på PK av midazolam (et cytokrom P450 3A [CYP3A]-substrat) ble vurdert i del 2 etter administrering av 5 mg midazolam alene (dag -2) og samtidig administrering med S-648414 30 eller 50 mg ( Dag 14).
Dag -2 og dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Del 2: Konstant terminal eliminasjonshastighet for midazolam
Tidsramme: Dag -2 og dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Effekten av S-648414 på PK av midazolam (et cytokrom P450 3A [CYP3A]-substrat) ble vurdert i del 2 etter administrering av 5 mg midazolam alene (dag -2) og samtidig administrering med S-648414 30 eller 50 mg ( Dag 14).
Dag -2 og dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Del 2: Gjennomsnittlig oppholdstid for Midazolam
Tidsramme: Dag -2 og dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.

Effekten av S-648414 på PK av midazolam (et cytokrom P450 3A [CYP3A]-substrat) ble vurdert i del 2 etter administrering av 5 mg midazolam alene (dag -2) og samtidig administrering med S-648414 30 eller 50 mg ( Dag 14).

Gjennomsnittlig oppholdstid ble beregnet som MRT = AUMC0-inf/AUC0-inf hvor AUMC0-inf er arealet under den første momentkurven ekstrapolert til uendelig.
Dag -2 og dag 14 før dose (0 timer), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 og 24 timer etter dose.
Del 1: Endring fra baseline i Fridericias korrigerte QT-intervall (QTcF)
Tidsramme: Dag 1: Forhåndsdosering ved 3 tidspunkter (-45, -30 og -15 minutter), og 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter dosering.

Kontinuerlig 12-avlednings digitalt elektrokardiogram (EKG) opptak ble utført på dag 1. QT-intervallet er et mål mellom Q- og T-bølgen i hjertets elektriske syklus. EKG ble analysert ved et blindet sentralt EKG-laboratorium. Ved hvert spesifisert tidspunkt ble ti 14-sekunders 12-avlednings-EKG-sporinger trukket ut fra de kontinuerlige registreringene. Median QT i hvert replikat ble beregnet; gjennomsnittet av tilgjengelige medianer ble brukt som deltakerens rapporterbare verdi på det tidspunktet.

QT-intervallet ble korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias korreksjon (QTcF). Baseline ble definert som gjennomsnittet av de målte EKG-intervallene fra de 3 tidspunktene før dosering (45, 30 og 15 minutter før dosering) på dag 1.

Endring fra Baseline (ΔQTcF) ble beregnet basert på en lineær blandede effekter-modell med tid (kategorisk), behandling og tid-for-behandling interaksjon som faste effekter og Baseline QTcF som kovariat.
Dag 1: Forhåndsdosering ved 3 tidspunkter (-45, -30 og -15 minutter), og 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter dosering.
Del 1: Endring fra baseline i hjertefrekvens (HR)
Tidsramme: Dag 1: Forhåndsdosering ved 3 tidspunkter (-45, -30 og -15 minutter), og 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter dosering.

Kontinuerlig 12-avlednings digital elektrokardiogram (EKG)-registrering ble utført på dag 1. EKG ble analysert ved et blindet sentralt EKG-laboratorium. Ved hvert spesifisert tidspunkt ble ti 14-sekunders 12-avlednings-EKG-sporinger trukket ut fra de kontinuerlige registreringene. Median HR i hvert replikat ble beregnet; gjennomsnittet av tilgjengelige medianer ble brukt som deltakerens rapporterbare verdi på det tidspunktet.

Baseline ble definert som gjennomsnittet av de målte EKG-verdiene fra de 3 tidspunktene før dosering (45, 30 og 15 minutter før dosering) på dag 1.

Endring fra baseline i HR (ΔHR) ble beregnet basert på en lineær blandingseffektmodell med tid (kategorisk), behandling og tid-for-behandling interaksjon som faste effekter og baseline HR som kovariat.
Dag 1: Forhåndsdosering ved 3 tidspunkter (-45, -30 og -15 minutter), og 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter dosering.
Del 1: Endring fra baseline i PR-intervall
Tidsramme: Dag 1: Forhåndsdosering ved 3 tidspunkter (-45, -30 og -15 minutter), og 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter dosering.

Kontinuerlig 12-avlednings digitalt elektrokardiogram (EKG) opptak ble utført på dag 1. PR-intervallet er tiden fra begynnelsen av P-bølgen til starten av neste QRS-kompleks. EKG ble analysert ved et blindet sentralt EKG-laboratorium. Ved hvert spesifisert tidspunkt ble ti 14-sekunders 12-avlednings-EKG-sporinger trukket ut fra de kontinuerlige registreringene. Median PR i hvert replikat ble beregnet; gjennomsnittet av tilgjengelige medianer ble brukt som deltakerens rapporterbare verdi på det tidspunktet.

Baseline ble definert som gjennomsnittet av de målte EKG-intervallene fra de 3 tidspunktene før dosering (45, 30 og 15 minutter før dosering) på dag 1.

Endring fra baseline i PR-intervall (ΔPR) ble beregnet basert på en lineær mixed-effects modell med tid (kategorisk), behandling og tid-for-behandling interaksjon som faste effekter og baseline PR som kovariat.
Dag 1: Forhåndsdosering ved 3 tidspunkter (-45, -30 og -15 minutter), og 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter dosering.
Del 1: Endre fra grunnlinje i QRS-intervall
Tidsramme: Dag 1: Forhåndsdosering ved 3 tidspunkter (-45, -30 og -15 minutter), og 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter dosering.

Kontinuerlig 12-avlednings digitalt elektrokardiogram (EKG) opptak ble utført på dag 1. QRS-komplekset er en kombinasjon av Q-bølgen, R-bølgen og S-bølgen på en EKG-sporing, og representerer ventrikulær depolarisering. EKG ble analysert ved et blindet sentralt EKG-laboratorium. Ved hvert spesifisert tidspunkt ble ti 14-sekunders 12-avlednings-EKG-sporinger trukket ut fra de kontinuerlige registreringene. Median QRS i hvert replikat ble beregnet; gjennomsnittet av tilgjengelige medianer ble brukt som deltakerens rapporterbare verdi på det tidspunktet.

Baseline ble definert som gjennomsnittet av de målte EKG-intervallene fra de 3 tidspunktene før dosering (45, 30 og 15 minutter før dosering) på dag 1.

Endring fra Baseline i QRS-intervall (ΔQRS) ble beregnet basert på en lineær blandet-effektmodell med tid (kategorisk), behandling og tid-for-behandling interaksjon som faste effekter og Baseline QRS som kovariat.
Dag 1: Forhåndsdosering ved 3 tidspunkter (-45, -30 og -15 minutter), og 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter dosering.
Del 1: Placebokorrigert endring fra baseline i Fridericias korrigerte QT-intervall
Tidsramme: Dag 1: Forhåndsdosering ved 3 tidspunkter (-45, -30 og -15 minutter), og 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter dosering.

Kontinuerlig 12-avlednings digital elektrokardiogram (EKG)-registrering ble utført på dag 1. EKG ble analysert ved et blindet sentralt EKG-laboratorium. Ved hvert spesifisert tidspunkt ble ti 14-sekunders 12-avlednings-EKG-sporinger trukket ut fra de kontinuerlige registreringene. Median QT i hvert replikat ble beregnet; gjennomsnittet av tilgjengelige medianer ble brukt som deltakerens rapporterbare verdi på det tidspunktet.

QT-intervallet ble korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias korreksjon (QTcF). Baseline ble definert som gjennomsnittet av de målte EKG-intervallene fra de 3 tidspunktene før dosering (45, 30 og 15 minutter før dosering) på dag 1.

Endring fra Baseline (ΔQTcF) ble beregnet basert på en lineær blandede effekter-modell med tid (kategorisk), behandling og tid-for-behandling interaksjon som faste effekter og Baseline QTcF som kovariat.

Placebo-korrigert ΔQTcF (ΔΔQTcF) ble beregnet som den justerte gjennomsnittlige ΔQTcF i S-648414-gruppen minus justert gjennomsnittlig ΔQTcF i placebogruppen på hvert tidspunkt.
Dag 1: Forhåndsdosering ved 3 tidspunkter (-45, -30 og -15 minutter), og 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter dosering.
Del 1: Placebokorrigert endring fra baseline i hjertefrekvens
Tidsramme: Dag 1: Forhåndsdosering ved 3 tidspunkter (-45, -30 og -15 minutter), og 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter dosering.

Kontinuerlig 12-avlednings digital elektrokardiogram (EKG)-registrering ble utført på dag 1. EKG ble analysert ved et blindet sentralt EKG-laboratorium. Ved hvert spesifisert tidspunkt ble ti 14-sekunders 12-avlednings-EKG-sporinger trukket ut fra de kontinuerlige registreringene. Median HR i hvert replikat ble beregnet; gjennomsnittet av tilgjengelige medianer ble brukt som deltakerens rapporterbare verdi på det tidspunktet.

Baseline ble definert som gjennomsnittet av de målte verdiene fra de 3 tidspunktene før dosering (45, 30 og 15 minutter før dosering) på dag 1.

Endring fra Baseline (ΔHR) ble beregnet basert på en lineær blandede effekter-modell med tid (kategorisk), behandling og tid-for-behandling interaksjon som faste effekter og Baseline HR som kovariat.

Placebo-korrigert ΔHR (ΔΔHR) ble beregnet som den justerte gjennomsnittlige ΔHR i S-648414-gruppen minus justert gjennomsnittlig ΔHR i placebogruppen på hvert tidspunkt.
Dag 1: Forhåndsdosering ved 3 tidspunkter (-45, -30 og -15 minutter), og 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter dosering.
Del 1: Placebo-korrigert endring fra baseline i PR-intervall
Tidsramme: Dag 1: Forhåndsdosering ved 3 tidspunkter (-45, -30 og -15 minutter), og 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter dosering.

Kontinuerlig 12-avlednings digital elektrokardiogram (EKG)-registrering ble utført på dag 1. EKG ble analysert ved et blindet sentralt EKG-laboratorium. Ved hvert spesifisert tidspunkt ble ti 14-sekunders 12-avlednings-EKG-sporinger trukket ut fra de kontinuerlige registreringene. Median PR-intervall i hvert replikat ble beregnet; gjennomsnittet av tilgjengelige medianer ble brukt som deltakerens rapporterbare verdi på det tidspunktet.

Baseline ble definert som gjennomsnittet av de målte EKG-intervallene fra de 3 tidspunktene før dosering (45, 30 og 15 minutter før dosering) på dag 1.

Endring fra Baseline (ΔPR) ble beregnet basert på en lineær blandede effekter-modell med tid (kategorisk), behandling og tid-for-behandling interaksjon som faste effekter og Baseline PR som kovariat.

Placebo-korrigert ΔPR (ΔΔPR) ble beregnet som den justerte gjennomsnittlige ΔPR i S-648414-gruppen minus justert gjennomsnittlig ΔPR i placebogruppen på hvert tidspunkt.
Dag 1: Forhåndsdosering ved 3 tidspunkter (-45, -30 og -15 minutter), og 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter dosering.
Del 1: Placebo-korrigert endring fra baseline i QRS-varighet
Tidsramme: Dag 1: Forhåndsdosering ved 3 tidspunkter (-45, -30 og -15 minutter), og 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter dosering.

Kontinuerlig 12-avlednings digital elektrokardiogram (EKG)-registrering ble utført på dag 1. EKG ble analysert ved et blindet sentralt EKG-laboratorium. Ved hvert spesifisert tidspunkt ble ti 14-sekunders 12-avlednings-EKG-sporinger trukket ut fra de kontinuerlige registreringene. Median QRS-varighet i hvert replikat ble beregnet; gjennomsnittet av tilgjengelige medianer ble brukt som deltakerens rapporterbare verdi på det tidspunktet.

Baseline ble definert som gjennomsnittet av de målte EKG-intervallene fra de 3 tidspunktene før dosering (45, 30 og 15 minutter før dosering) på dag 1.

Endring fra Baseline i QRS-varighet (ΔQRS) ble beregnet basert på en lineær blandet-effektmodell med tid (kategorisk), behandling og tid-for-behandling interaksjon som faste effekter og Baseline QRS som kovariat.

Placebo-korrigert ΔQRS (ΔΔQRS) ble beregnet som den justerte gjennomsnittlige ΔQRS i S-648414-gruppen minus justert gjennomsnittlig ΔQRS i placebogruppen på hvert tidspunkt.
Dag 1: Forhåndsdosering ved 3 tidspunkter (-45, -30 og -15 minutter), og 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter dosering.
Del 1: Antall deltakere med registrerte ekstremverdier for QTcF, HR, PR og QRS
Tidsramme: Dag 1: Forhåndsdosering ved 3 tidspunkter (-45, -30 og -15 minutter), og 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter dosering.

En deltaker ble bestemt som en uteligger hvis følgende kriterier (vurdert separat) ble oppfylt for EKG-intervallene på et hvilket som helst tidspunkt:

QTcF:

  • Behandlingsoppstått verdi på > 450 og ≤ 480 ms når den ikke er tilstede ved baseline (ny debut)
  • Behandlingsoppstått verdi på > 480 og ≤ 500 ms når den ikke er tilstede ved baseline (ny debut)
  • Behandlingsoppstått verdi på > 500 ms når den ikke er tilstede ved baseline (ny debut)
  • Økning av QTcF (ΔQTcF) fra baseline på > 30 og ≤ 60 ms
  • Økning av QTcF fra baseline > 60 ms

HR:

  • Reduksjon av HR fra baseline > 25 %, noe som resulterer i HR < 50 bpm
  • Økning av HR fra baseline > 25 % som resulterer i HR > 100 bpm

PR:

  • Økning av PR fra baseline > 25 % som resulterer i PR > 200 ms

QRS:

  • Økning av QRS fra baseline > 25 % som resulterer i QRS > 120 ms
Dag 1: Forhåndsdosering ved 3 tidspunkter (-45, -30 og -15 minutter), og 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter dosering.
Del 1: Antall deltakere med behandlingsfremkallende endringer for T-bølgemorfologi og U-bølgetilstedeværelse
Tidsramme: Dag 1: Forhåndsdosering ved 3 tidspunkter (-45, -30 og -15 minutter), og 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter dosering.

T-bølgeavvik ble kategorisert som følger:

  • Normal T-bølge: Enhver positiv T-bølge som ikke oppfyller noe kriterium nedenfor
  • Flat T-bølge: T-amplitude < 1 mm (enten positiv eller negativ) inkludert flat isoelektrisk linje
  • Notched T-bølge (+): Tilstedeværelse av hakk(er) på minst 0,05 mV amplitude på stigende eller synkende arm av den positive T-bølgen
  • Bifasisk: T-bølge som inneholder en andre komponent med en motsatt fase som er minst 0,1 mV dyp (både positive/negative og negative/positive og polyfasiske T-bølger inkludert)
  • Normal T-bølge (-): T-amplitude som er negativ, uten bifasisk T-bølge eller hakk
  • Notched T-bølge (-): Tilstedeværelse av hakk(er) på minst 0,05 mV amplitude på synkende eller stigende arm til den negative T-bølgen
  • U-bølger: Tilstedeværelse av unormale U-bølger
Dag 1: Forhåndsdosering ved 3 tidspunkter (-45, -30 og -15 minutter), og 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter dosering.

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Shionogi

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

9. oktober 2019

Primær fullføring (Faktiske)

22. september 2020

Studiet fullført (Faktiske)

29. september 2020

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

28. oktober 2019

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

31. oktober 2019

Først lagt ut (Faktiske)

1. november 2019

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

1. november 2021

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

21. oktober 2021

Sist bekreftet

1. oktober 2021

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 1908T0911

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Frivillig frisk

Kliniske studier på Placebo

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Equatorial Guinea

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

3
Abonnere