Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Оценка безопасности, переносимости, фармакокинетики, лекарственного и пищевого взаимодействий однократных и многократных доз S-648414 у здоровых взрослых

21 октября 2021 г. обновлено: Shionogi

Фаза 1, рандомизированное, двойное слепое исследование с однократной возрастающей дозой и пищевым эффектом для оценки безопасности, переносимости, реполяризации желудочков и фармакокинетики S-648414 у здоровых взрослых участников исследования (часть 1); Фаза 1, рандомизированное двойное слепое исследование с множественными возрастающими дозами для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики S-648414 и исследование лекарственного взаимодействия с субстратом CYP3A, мидазоламом, у здоровых взрослых участников исследования (часть 2)

Основной целью части 1 исследования является оценка безопасности и переносимости S-648414 после однократного перорального приема S-648414 здоровыми взрослыми участниками исследования.

Основной целью части 2 является оценка безопасности и переносимости S-648414 после многократного перорального приема S-648414 здоровыми взрослыми участниками исследования.

Основными задачами части 3 являются оценка безопасности и переносимости S-648414 после многократного перорального приема S-648414 здоровыми взрослыми участниками исследования, а также оценка влияния S-648414 на фармакокинетику (ФК) долутегравира и влияние долутегравира на фармакокинетику S-648414 у здоровых взрослых участников исследования.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Поправка 2 к протоколу исследования добавила к исследованию третью часть (часть 3). Пересмотренное официальное название Протокола:

«Фаза 1, рандомизированное, двойное слепое исследование с однократной возрастающей дозой и исследование влияния пищевых продуктов для оценки безопасности, переносимости, реполяризации желудочков и фармакокинетики S-648414 у здоровых взрослых участников исследования (Часть 1); Фаза 1 , Рандомизированное двойное слепое исследование с многократной возрастающей дозой для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики S-648414 и исследование лекарственного взаимодействия с субстратом CYP3A, мидазоламом, у здоровых взрослых участников исследования (часть 2); и открытое исследование фазы 1 для оценки влияния S-648414 на фармакокинетику долутегравира и влияние долутегравира на фармакокинетику S-648414 у здоровых взрослых участников исследования (часть 3)».

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

98

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 55 лет (Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  1. Взрослые мужчины или женщины в возрасте ≥ 18 лет в США или ≥ 20 лет в Японии до ≤ 55 лет на момент подписания формы информированного согласия (ICF).

    a) Специально для японских сайтов: регистрация в части 3 (группы I и J) будет состоять только из белых, черных или афроамериканцев.

  2. Способен дать подписанное информированное согласие
  3. Индекс массы тела (ИМТ) от ≥ 18,5 до < 32,0 кг/м² на скрининговом визите.
  4. Считается здоровым с медицинской точки зрения, как определено исследователем или вспомогательным исследователем (надлежащей квалификации), на основании истории болезни и клинических оценок, включая физикальное обследование, клинические лабораторные тесты, измерения основных показателей жизнедеятельности и электрокардиограмму (ЭКГ) в 12 отведениях при скрининге и при поступлении в больницу. Отделение клинических исследований (CRU) и до введения исследуемого вмешательства в 1-й день.
  5. Женщины-участницы исследования не должны быть женщинами детородного возраста и должны быть либо в постменопаузе (определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины; фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) должен быть проверен для подтверждения при скрининге), либо в пременопаузе с 1 из задокументировано следующее: гистерэктомия, перевязка маточных труб, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия.
  6. Участники исследования мужского пола должны дать согласие на использование противозачаточных средств в период лечения и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы исследуемого вмешательства.

Критерий исключения:

  1. Считается исследователем или субисследователем (имеющим соответствующую квалификацию) непригодным для участия в исследовании из-за истории или текущего состояния значительного метаболического или эндокринного, печеночного, почечного, гематологического, легочного, сердечно-сосудистого, желудочно-кишечного (ЖКТ), урологического, иммунологического, неврологического или психические расстройства с клиническими проявлениями.
  2. История или наличие рака за последние 5 лет, за исключением немеланомного рака кожи.

  3. Факторы риска для:

    1. Torsades de Pointes (например, сердечная недостаточность, кардиомиопатия или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или синдрома Бругада)
    2. Необъяснимые обмороки, синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная (АВ) блокада второй или третьей степени, инфаркт миокарда, застой в легких, сердечная аритмия, стенокардия, удлинение интервала QT или нарушения проводимости
  4. Хирургическое вмешательство или заболевание желудочно-кишечного тракта в анамнезе, включая, помимо прочего, бандажирование/резекцию желудка и/или резекцию кишечника и/или заболевание двенадцатиперстной кишки (например, целиакию), которые могут привести к клинически значимой мальабсорбции (за исключением аппендэктомии).
  5. История гиперчувствительности или тяжелых побочных эффектов, вызванных препаратом.
  6. Любое состояние, требующее медикаментозного и/или другого лечения, такого как диетическое ограничение и физиотерапия.
  7. Наличие в анамнезе существенных множественных и/или тяжелых аллергических симптомов, включая пищевую аллергию (ПРИМЕЧАНИЕ. Участники исследования с сезонной аллергией могут участвовать, если у них нет постоянных симптомов).
  8. Принимал лекарственные препараты или вещества, заведомо являющиеся индукторами или ингибиторами ферментов цитохрома Р450 и/или Р-гликопротеина, в течение 28 дней до поступления в ЦРУ.
  9. Принимал лекарства, отпускаемые по рецепту или без рецепта (OTC), антациды, ингибиторы протонной помпы, антагонисты H2, китайские растительные лекарственные средства, пероральный каннабидиол, витамины, минералы, травяные и пищевые добавки в течение 14 дней до поступления в CRU.
  10. Отказывается воздерживаться от употребления продуктов/лекарств, содержащих кофеин или ксантин (например, кофе, чай, кола, другие напитки с кофеином или шоколад) за 24 часа до госпитализации в CRU или отказывается воздерживаться от употребления таких продуктов в течение всего периода исследования (включая период наблюдения).
  11. Употреблял алкоголь или употреблял спиртосодержащую продукцию в течение 72 часов до поступления в CRU либо отказывался воздерживаться от употребления такой продукции на протяжении всего исследования (включая период наблюдения).
  12. Употребление рекреационных наркотиков в анамнезе в течение предыдущих 6 месяцев или проблемы с алкоголем в анамнезе (определяемые как участники исследования, которые регулярно употребляют чрезмерное количество алкоголя, определяемое как> 3 стакана алкогольных напитков в день (1 стакан приблизительно эквивалентен: пива [284 мл/10 унций (унций)], вина [125 мл/4 унции] или крепких спиртных напитков [25 мл/1 унции]).
  13. Положительный результат проверки на наркотики или алкоголь во время скринингового визита или при поступлении в CRU.
  14. Употреблял табак или никотиносодержащие изделия (включая сигареты, трубки, сигары, жевательные, никотиновый пластырь, никотиновую жевательную резинку или продукт для вейпинга) в течение 6 месяцев до поступления в CRU или отказывается воздерживаться от употребления табако- или никотиносодержащих изделий на протяжении всего исследования (включая период наблюдения).
  15. Употребление грейпфрута, грейпфрутового сока, севильского апельсинового сока, апельсинового сока, яблочного сока, овощей из семейства горчичных (например, капуста, брокколи, кресс-салат, листовая капуста, кольраби, брюссельская капуста, зелень горчицы) или мяса на углях в течение 7 дней до к поступлению в CRU или отказывается воздерживаться от употребления таких продуктов на протяжении всего исследования (включая период последующего наблюдения).
  16. Скорректированный интервал QT (QTc) > 450 мс для мужчин и > 470 мс для женщин (метод Фридерисии) во время скринингового визита или при поступлении в CRU.
  17. Систолическое артериальное давление находится за пределами диапазона от 90 до 140 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление находится за пределами диапазона от 50 до 90 мм рт. ст., или частота пульса находится за пределами диапазона от 40 до 100 ударов в минуту (уд/мин) или считается неприемлемым для исследователя или вспомогательного исследователя во время скринингового визита или при поступлении в CRU.
  18. Значения общего билирубина, аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) превышают верхнюю границу нормы (ВГН) или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 90 мл/мин/1,73 м² при отборе или при поступлении в ЦРУ.
  19. Положительный серологический тест на нелеченный сифилис, положительный результат на поверхностный антиген гепатита В, положительный результат на антитела к вирусу гепатита С или положительный результат на антиген/антитело к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининговом посещении.
  20. Участвовал в каких-либо других исследуемых испытаниях или подвергался воздействию других исследуемых препаратов в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения ранее введенного исследуемого препарата (дата, полученная из последней исследовательской процедуры [сбора крови или дозирования] предыдущего испытания), в зависимости от того, что дольше, до поступления в КРУ.
  21. Ранее получил S-648414.
  22. Плохой венозный доступ.
  23. Сдали кровь или имели значительную кровопотерю в течение 56 дней после поступления в исследование CRU или сдали плазму в течение 7 дней до поступления в CRU.
  24. Признан исследователем или соисследователем неприемлемым для участия в исследовании по любой причине.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Двойной

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Плацебо Компаратор: Часть 1: Плацебо
Участники получали однократную пероральную дозу соответствующего плацебо натощак в 1-й день.
Лекарство: Плацебо
Таблетка для приема внутрь
Экспериментальный: Часть 1: 10 мг S-648414
Участники получили однократную пероральную дозу 10 мг S-648414 натощак в 1-й день.
Лекарство: S-648414
Таблетка для приема внутрь
Экспериментальный: Часть 1: 30 мг S-648414
Участники получили однократную пероральную дозу 30 мг S-648414 натощак в 1-й день.
Лекарство: S-648414
Таблетка для приема внутрь
Экспериментальный: Часть 1: 100 мг S-648414
Участники получили однократную пероральную дозу 100 мг S-648414 натощак в 1-й день, а затем однократную дозу S-648414 натощак (после еды с высоким содержанием жиров) на 14-й день.
Лекарство: S-648414
Таблетка для приема внутрь
Экспериментальный: Часть 1: 250 мг S-648414
Участники получили однократную пероральную дозу 250 мг S-648414 натощак в 1-й день.
Лекарство: S-648414
Таблетка для приема внутрь
Экспериментальный: Часть 1: 500 мг S-648414
Участники получили однократную пероральную дозу 500 мг S-648414 натощак в 1-й день.
Лекарство: S-648414
Таблетка для приема внутрь
Экспериментальный: Часть 1: 1000 мг S-648414
Участники получили однократную пероральную дозу 1000 мг S-648414 натощак в 1-й день.
Лекарство: S-648414
Таблетка для приема внутрь
Плацебо Компаратор: Часть 2: плацебо + мидазолам
Участники получали соответствующее плацебо один раз в день в дни с 1 по 14 и однократную пероральную дозу 5 мг мидазолама отдельно в день -2 и вместе с дозой плацебо в день 14.
Лекарство: Плацебо
Таблетка для приема внутрь
Лекарство: Мидазолам
Раствор для приема внутрь
Другие имена:
  • Сведущий
Экспериментальный: Часть 2: 50 мг S-648414 + мидазолам
Участники получали 50 мг S-648414 один раз в день в дни с 1 по 14 и однократную пероральную дозу 5 мг мидазолама отдельно в день -2 и совместно с дозой S-648414 в день 14.
Лекарство: S-648414
Таблетка для приема внутрь
Лекарство: Мидазолам
Раствор для приема внутрь
Другие имена:
  • Сведущий
Экспериментальный: Часть 2: 30 мг S-648414 + мидазолам
Участники получали 30 мг S-648414 один раз в день в дни с 1 по 14 и однократную пероральную дозу 5 мг мидазолама отдельно в день -2 и совместно с дозой S-648414 в день 14.
Лекарство: S-648414
Таблетка для приема внутрь
Лекарство: Мидазолам
Раствор для приема внутрь
Другие имена:
  • Сведущий
Экспериментальный: Часть 3: 100 мг S-648414 + Долутегравир
Участники получали 50 мг долутегравира перорально один раз в день в дни с 1 по 7, 100 мг S-648414 перорально один раз в день в дни с 15 по 21 и 50 мг долутегравира вместе со 100 мг S-648414 перорально один раз в день в дни 22. до 28.
Лекарство: S-648414
Таблетка для приема внутрь
Лекарство: Долутегравир
Таблетка для приема внутрь
Другие имена:
  • ТИВИКАЙ
Экспериментальный: Часть 3: 200 мг S-648414 + Долутегравир
Участники получали 50 мг долутегравира перорально один раз в день с 1 по 7 дни, 200 мг S-648414 перорально один раз в день с 15 по 21 день и 50 мг долутегравира вместе с 200 мг S-648414 перорально один раз в день в дни 22. до 28.
Лекарство: S-648414
Таблетка для приема внутрь
Лекарство: Долутегравир
Таблетка для приема внутрь
Другие имена:
  • ТИВИКАЙ

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Часть 1: Количество участников с нежелательными явлениями, возникшими при лечении (TEAE)
Временное ограничение: От дозирования в День 1 или День 14 до 10 дней после введения дозы

TEAE — это любое явление, отсутствовавшее до воздействия исследуемого препарата, или любое уже имеющееся явление, которое ухудшается после воздействия исследуемого препарата.

Серьезным неблагоприятным событием является любое неблагоприятное медицинское явление, которое привело к смерти, было угрожающим жизни, потребовало или продлило стационарную госпитализацию, привело к стойкой инвалидности/нетрудоспособности, было врожденной аномалией/врожденным дефектом или другим событием, которое могло подвергнуть опасности участника или необходимо вмешательство для предотвращения одного из вышеперечисленных исходов.

Исследователь оценивал интенсивность каждого НЯ в соответствии со следующим:

Степень 1 (легкая): отсутствие или минимальное вмешательство в обычную деятельность.

Степень 2 (умеренная): более чем минимальное вмешательство в обычную деятельность, показано вмешательство.

Степень 3 (тяжелая): неспособность выполнять обычные действия, показано вмешательство или госпитализация.

Степень 4 (потенциально опасная для жизни): неспособность заниматься самообслуживанием, показано вмешательство для предотвращения необратимых нарушений, инвалидности или смерти.
От дозирования в День 1 или День 14 до 10 дней после введения дозы
Часть 2: Количество участников с нежелательными явлениями, возникшими на фоне лечения
Временное ограничение: От первой дозы до 10 дней после окончания приема (25 дней); TEAE суммировали для данного лечения, если начало/ухудшение события происходило в любое время после дозы этого лечения и до дозы следующего лечения.

TEAE — это любое явление, отсутствовавшее до воздействия исследуемого препарата, или любое уже имеющееся явление, которое ухудшается после воздействия исследуемого препарата.

Серьезным неблагоприятным событием является любое неблагоприятное медицинское явление, которое привело к смерти, было угрожающим жизни, потребовало или продлило стационарную госпитализацию, привело к стойкой инвалидности/нетрудоспособности, было врожденной аномалией/врожденным дефектом или другим событием, которое могло подвергнуть опасности участника или необходимо вмешательство для предотвращения одного из вышеперечисленных исходов.

Исследователь оценивал интенсивность каждого НЯ в соответствии со следующим:

Степень 1 (легкая): отсутствие или минимальное вмешательство в обычную деятельность.

Степень 2 (умеренная): более чем минимальное вмешательство в обычную деятельность, показано вмешательство.

Степень 3 (тяжелая): неспособность выполнять обычные действия, показано вмешательство или госпитализация.

Степень 4 (потенциально опасная для жизни): неспособность заниматься самообслуживанием, показано вмешательство для предотвращения необратимых нарушений, инвалидности или смерти.
От первой дозы до 10 дней после окончания приема (25 дней); TEAE суммировали для данного лечения, если начало/ухудшение события происходило в любое время после дозы этого лечения и до дозы следующего лечения.
Часть 3: Количество участников с нежелательными явлениями, возникшими на фоне лечения
Временное ограничение: От первой дозы до 36-го дня; TEAE суммировали для данного лечения, если начало/ухудшение события происходило в любое время после дозы этого лечения и до дозы следующего лечения.

TEAE — это любое явление, отсутствовавшее до воздействия исследуемого препарата, или любое уже имеющееся явление, которое ухудшается после воздействия исследуемого препарата.

Серьезным неблагоприятным событием является любое неблагоприятное медицинское явление, которое привело к смерти, было угрожающим жизни, потребовало или продлило стационарную госпитализацию, привело к стойкой инвалидности/нетрудоспособности, было врожденной аномалией/врожденным дефектом или другим событием, которое могло подвергнуть опасности участника или необходимо вмешательство для предотвращения одного из вышеперечисленных исходов.

Исследователь оценивал интенсивность каждого НЯ в соответствии со следующим:

Степень 1 (легкая): отсутствие или минимальное вмешательство в обычную деятельность.

Степень 2 (умеренная): более чем минимальное вмешательство в обычную деятельность, показано вмешательство.

Степень 3 (тяжелая): неспособность выполнять обычные действия, показано вмешательство или госпитализация.

Степень 4 (потенциально опасная для жизни): неспособность заниматься самообслуживанием, показано вмешательство для предотвращения необратимых нарушений, инвалидности или смерти.
От первой дозы до 36-го дня; TEAE суммировали для данного лечения, если начало/ухудшение события происходило в любое время после дозы этого лечения и до дозы следующего лечения.
Часть 3: Максимальная концентрация в плазме (Cmax) S-648414
Временное ограничение: День 21 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 и 12 часов после приема. День 28 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после приема.
Влияние долутегравира на фармакокинетику (ФК) S-648414 оценивали после приема многократных пероральных доз S-648414 отдельно (день 21) и после приема многократных пероральных доз S-648414 совместно с долутегравиром (день 28). ).
День 21 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 и 12 часов после приема. День 28 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после приема.
Часть 3: Время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) S-648414
Временное ограничение: День 21 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 и 12 часов после приема. День 28 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после приема.
Влияние долутегравира на фармакокинетику (ФК) S-648414 оценивали после приема многократных пероральных доз S-648414 отдельно (день 21) и после приема многократных пероральных доз S-648414 совместно с долутегравиром (день 28). ).
День 21 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 и 12 часов после приема. День 28 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после приема.
Часть 3: Концентрация S-648414 в плазме в конце интервала дозирования τ (Cτ)
Временное ограничение: День 22 и день 29 (24 часа после введения дозы в дни 21 и 28)
Влияние долутегравира на фармакокинетику (ФК) S-648414 оценивали после приема многократных пероральных доз S-648414 отдельно (день 21) и после приема многократных пероральных доз S-648414 совместно с долутегравиром (день 28). ).
День 22 и день 29 (24 часа после введения дозы в дни 21 и 28)
Часть 3: Площадь под кривой концентрация-время в течение интервала дозирования τ (AUC0-τ) для S-648414
Временное ограничение: День 21 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 и 12 часов после приема. День 28 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после приема.

Влияние долутегравира на фармакокинетику (ФК) S-648414 оценивали после приема многократных пероральных доз S-648414 отдельно (день 21) и после приема многократных пероральных доз S-648414 совместно с долутегравиром (день 28). ).

Площадь под кривой «концентрация-время» в течение интервала дозирования τ (24 часа) рассчитывали методом линейной трапеции вверх/логарифм вниз.
День 21 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 и 12 часов после приема. День 28 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после приема.
Часть 3: Видимый общий зазор (CL/F) S-648414
Временное ограничение: День 21 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 и 12 часов после приема. День 28 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после приема.

Влияние долутегравира на фармакокинетику (ФК) S-648414 оценивали после приема многократных пероральных доз S-648414 отдельно (день 21) и после приема многократных пероральных доз S-648414 совместно с долутегравиром (день 28). ).

Кажущийся общий клиренс рассчитывали как CL/F = доза/AUC0-τ.
День 21 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 и 12 часов после приема. День 28 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после приема.
Часть 3: Максимальная концентрация в плазме (Cmax) долутегравира
Временное ограничение: День 7 и день 28 до введения дозы (0 часов), через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.
Влияние S-648414 на фармакокинетику долутегравира оценивали после многократного перорального приема одного долутегравира и после многократного перорального приема S-648414 совместно с долутегравиром.
День 7 и день 28 до введения дозы (0 часов), через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.
Часть 3: Время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) долутегравира
Временное ограничение: День 7 и день 28 до введения дозы (0 часов), через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.
Влияние S-648414 на фармакокинетику долутегравира оценивали после многократного перорального приема одного долутегравира и после многократного перорального приема S-648414 совместно с долутегравиром.
День 7 и день 28 до введения дозы (0 часов), через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.
Часть 3: Концентрация долутегравира в плазме в конце интервала дозирования τ (Cτ)
Временное ограничение: День 8 и День 29 (24 часа после введения дозы в День 7 и День 28).
Влияние S-648414 на фармакокинетику долутегравира оценивали после многократного перорального приема одного долутегравира и после многократного перорального приема S-648414 совместно с долутегравиром.
День 8 и День 29 (24 часа после введения дозы в День 7 и День 28).
Часть 3: Площадь под кривой зависимости концентрации от времени в течение интервала дозирования τ (AUC0-τ) для долутегравира
Временное ограничение: День 7 и день 28 до введения дозы (0 часов), через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.

Влияние S-648414 на фармакокинетику долутегравира оценивали после многократного перорального приема одного долутегравира и после многократного перорального приема S-648414 совместно с долутегравиром.

Площадь под кривой «концентрация-время» в течение интервала дозирования τ (24 часа) рассчитывали методом линейной трапеции вверх/логарифм вниз.
День 7 и день 28 до введения дозы (0 часов), через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.
Часть 3: Очевидный общий клиренс (CL/F) долутегравира
Временное ограничение: День 7 и день 28 до введения дозы (0 часов), через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.

Влияние S-648414 на фармакокинетику долутегравира оценивали после многократного перорального приема одного долутегравира и после многократного перорального приема S-648414 совместно с долутегравиром.

Кажущийся общий клиренс рассчитывается как CL/F = доза/AUC0-τ.
День 7 и день 28 до введения дозы (0 часов), через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Часть 1: Максимальная концентрация в плазме (Cmax) S-648414
Временное ограничение: День 1 и день 14 (только для участников группы с дозой 100 мг) до приема, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
День 1 и день 14 (только для участников группы с дозой 100 мг) до приема, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
Часть 1: Время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) S-648414
Временное ограничение: День 1 и день 14 (только для участников группы с дозой 100 мг) до приема, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
День 1 и день 14 (только для участников группы с дозой 100 мг) до приема, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
Часть 1: Площадь под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до последней измеряемой концентрации после введения дозы (AUC0-последняя) S-648414
Временное ограничение: День 1 и день 14 (только для участников группы с дозой 100 мг) до приема, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
Площадь под кривой «концентрация-время» от нулевого момента времени до момента последней измеряемой концентрации после дозирования, рассчитанная методом линейных трапеций, когда концентрации увеличиваются, и методом логарифмических трапеций, когда концентрации уменьшаются (линейный метод трапеций вверх/логарифм вниз) .
День 1 и день 14 (только для участников группы с дозой 100 мг) до приема, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
Часть 1: Площадь под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности (AUC0-inf) S-648414
Временное ограничение: День 1 и день 14 (только для участников группы с дозой 100 мг) до приема, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
Площадь под кривой зависимости концентрации от времени, экстраполированной от нуля до бесконечности, определяемой как AUC0-последняя + (Clast/λz), где Clast — это последняя измеримая концентрация в плазме, а λz — константа скорости конечного выведения из плазмы.
День 1 и день 14 (только для участников группы с дозой 100 мг) до приема, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
Часть 1: Конечный период полураспада элиминации (t1/2,z) S-648414
Временное ограничение: День 1 и день 14 (только для участников группы с дозой 100 мг) до приема, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
Терминальный период полувыведения рассчитывается как t1/2,z = (ln2)/λz, где λz — константа конечной скорости элиминации.
День 1 и день 14 (только для участников группы с дозой 100 мг) до приема, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
Часть 1: Константа скорости элиминации терминала (λz) S-648414
Временное ограничение: День 1 и день 14 (только для участников группы с дозой 100 мг) до приема, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
День 1 и день 14 (только для участников группы с дозой 100 мг) до приема, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
Часть 1: Среднее время пребывания (MRT) S-648414
Временное ограничение: День 1 и день 14 (только для участников группы с дозой 100 мг) до приема, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
Среднее время пребывания, рассчитанное как MRT = AUMC0-inf / AUC0-inf, где AUMC0-inf — это площадь под кривой первого момента, экстраполированная в бесконечность.
День 1 и день 14 (только для участников группы с дозой 100 мг) до приема, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
Часть 1: Видимый общий зазор (CL/F) S-648414
Временное ограничение: День 1 и день 14 (только для участников группы с дозой 100 мг) до приема, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
Кажущийся общий клиренс оценивается по формуле: CL/F = доза / AUC0-инф.
День 1 и день 14 (только для участников группы с дозой 100 мг) до приема, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
Часть 1: Видимый объем распределения на конечной фазе ликвидации (Vz/F) S-648414
Временное ограничение: День 1 и день 14 (только для участников группы с дозой 100 мг) до приема, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
Кажущийся объем распределения в конечной фазе элиминации оценивали по формуле: Vz / F = доза / AUC0-inf / λz.
День 1 и день 14 (только для участников группы с дозой 100 мг) до приема, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
Часть 1: Часть дозы S-648414, выводимой с мочой в период от 0 до 96 часов после введения дозы (Feu0-96)
Временное ограничение: День 1 и День 14 (только для участников группы с дозой 100 мг) до дозы (от -12 до 0 часов), от 0 до 24 часов, от 24 до 48 часов, от 48 до 72 часов и от 72 до 96 часов после дозы.

Фракция дозы S-648414, выводимая с мочой в период от 0 до 96 часов после введения дозы, рассчитывалась как:

Кумулятивное количество S-648414, выведенного с мочой с нуля до 96 часов после введения дозы (Aeu0-96)/доза × 100
День 1 и День 14 (только для участников группы с дозой 100 мг) до дозы (от -12 до 0 часов), от 0 до 24 часов, от 24 до 48 часов, от 48 до 72 часов и от 72 до 96 часов после дозы.
Часть 1: Почечный клиренс (CLR) S-648414
Временное ограничение: День 1 и День 14 (только для участников группы с дозой 100 мг) до дозы (от -12 до 0 часов), от 0 до 24 часов, от 24 до 48 часов, от 48 до 72 часов и от 72 до 96 часов после дозы.
Почечный клиренс оценивали в соответствии с: CLR = кумулятивное количество S-648414, выведенного с мочой с нулевого момента до 96 часов после введения дозы (Aeu0-96) / площадь под кривой концентрация-время с нулевого времени до момента последней поддающейся количественному определению концентрации после дозирование (AUC0-последнее).
День 1 и День 14 (только для участников группы с дозой 100 мг) до дозы (от -12 до 0 часов), от 0 до 24 часов, от 24 до 48 часов, от 48 до 72 часов и от 72 до 96 часов после дозы.
Часть 2: Максимальная концентрация в плазме (Cmax) S-648414 после введения однократной и многократной дозы
Временное ограничение: День 1 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после приема; День 14 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
День 1 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после приема; День 14 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
Часть 2: Время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) S-648414 после введения однократной и многократной дозы
Временное ограничение: День 1 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после приема; День 14 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
День 1 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после приема; День 14 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
Часть 2: Площадь под кривой концентрация-время в течение интервала дозирования τ (AUC0-τ) S-648414 после введения однократной и многократной дозы
Временное ограничение: День 1 и день 14 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после приема.
Площадь под кривой «концентрация-время» в течение интервала дозирования (24 часа) в День 1 и День 14, рассчитанная линейным трапециевидным методом увеличения/логарифма вниз.
День 1 и день 14 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после приема.
Часть 2: Конечный период полувыведения (t1/2,z) S-648414 после многократного введения дозы
Временное ограничение: День 14 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
Терминальный период полувыведения, где t1/2,z = (ln2)/λz на 14-й день.
День 14 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
Часть 2: Константа конечной скорости элиминации (λz) S-648414 после введения многократной дозы
Временное ограничение: День 14 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
Константа скорости терминальной элиминации, где λz — величина наклона линейной регрессии логарифмической концентрации в зависимости от профиля времени во время терминальной фазы на 14-й день.
День 14 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
Часть 2: Кажущийся полный клиренс (CL/F) S-648414 после введения нескольких доз
Временное ограничение: День 14 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после приема.
Кажущийся общий клиренс оценивается по формуле: CL/F = доза/AUC0-τ на 14-й день.
День 14 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после приема.
Часть 2: Кажущийся объем распределения в конечной фазе элиминации (Vz/F) S-648414 после многократного введения дозы
Временное ограничение: День 14 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
Кажущийся объем распределения в конечной фазе элиминации на 14-й день, оцененный по формуле: Vz /F = доза/AUC0-τ/λz
День 14 до приема (0 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после приема.
Часть 2: Фракция дозы S-648414, выводимая с мочой в течение интервала дозирования (Feu0-τ) после многократного введения дозы
Временное ограничение: День 14 0-24 часа после введения дозы
Доля дозы, выведенной с мочой в течение интервала дозирования τ (24 часа) на 14-й день, рассчитывается как Aeu0-τ/доза × 100, где Aeu0-τ представляет собой количество лекарственного средства, выводимого с мочой в течение интервала дозирования τ (24 часа).
День 14 0-24 часа после введения дозы
Часть 2: Почечный клиренс (CLR) S-648414 после введения нескольких доз
Временное ограничение: День 14 0-24 часа после введения дозы
Почечный клиренс на 14-й день, рассчитанный как CLR = Aeu0-τ/AUC0-τ, где Aeu0-τ — количество препарата, выводимого с мочой в течение интервала дозирования τ (24 часа).
День 14 0-24 часа после введения дозы
Часть 2: Максимальная концентрация мидазолама в плазме (Cmax)
Временное ограничение: День -2 и день 14 до введения дозы (0 часов), через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.
Влияние S-648414 на фармакокинетику мидазолама (субстрат цитохрома P450 3A [CYP3A]) оценивали в Части 2 после введения только 5 мг мидазолама (День -2) и совместного введения с S-648414 30 или 50 мг ( День 14).
День -2 и день 14 до введения дозы (0 часов), через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.
Часть 2: Время достижения максимальной концентрации мидазолама в плазме
Временное ограничение: День -2 и день 14 до введения дозы (0 часов), через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.
Влияние S-648414 на фармакокинетику мидазолама (субстрат цитохрома P450 3A [CYP3A]) оценивали в Части 2 после введения только 5 мг мидазолама (День -2) и совместного введения с S-648414 30 или 50 мг ( День 14).
День -2 и день 14 до введения дозы (0 часов), через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.
Часть 2. Площадь под кривой «концентрация-время» от нулевого времени до последней измеряемой концентрации после приема дозы (AUC0-последняя) для мидазолама
Временное ограничение: День -2 и день 14 до введения дозы (0 часов), через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.

Влияние S-648414 на фармакокинетику мидазолама (субстрат цитохрома P450 3A [CYP3A]) оценивали в Части 2 после введения только 5 мг мидазолама (День -2) и совместного введения с S-648414 30 или 50 мг ( День 14).

Площадь под кривой «концентрация-время» от нулевого момента времени до момента последней поддающейся количественному определению концентрации после дозирования, рассчитанная линейным трапециевидным методом увеличения/логарифма вниз.
День -2 и день 14 до введения дозы (0 часов), через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.
Часть 2: Площадь под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности (AUC0-inf) мидазолама
Временное ограничение: День -2 и день 14 до введения дозы (0 часов), через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.

Влияние S-648414 на фармакокинетику мидазолама (субстрат цитохрома P450 3A [CYP3A]) оценивали в Части 2 после введения только 5 мг мидазолама (День -2) и совместного введения с S-648414 30 или 50 мг ( День 14).

Площадь под кривой зависимости концентрации от времени, экстраполированной от нуля до бесконечности, определяемой как AUC0-последняя + (Clast/λz), где Clast — это последняя измеримая концентрация в плазме, а λz — константа скорости конечного выведения из плазмы.
День -2 и день 14 до введения дозы (0 часов), через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.
Часть 2. Терминальный период полувыведения мидазолама
Временное ограничение: День -2 и день 14 до введения дозы (0 часов), через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.
Влияние S-648414 на фармакокинетику мидазолама (субстрат цитохрома P450 3A [CYP3A]) оценивали в Части 2 после введения только 5 мг мидазолама (День -2) и совместного введения с S-648414 30 или 50 мг ( День 14).
День -2 и день 14 до введения дозы (0 часов), через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.
Часть 2: Константа конечной скорости элиминации мидазолама
Временное ограничение: День -2 и день 14 до введения дозы (0 часов), через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.
Влияние S-648414 на фармакокинетику мидазолама (субстрат цитохрома P450 3A [CYP3A]) оценивали в Части 2 после введения только 5 мг мидазолама (День -2) и совместного введения с S-648414 30 или 50 мг ( День 14).
День -2 и день 14 до введения дозы (0 часов), через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.
Часть 2: Среднее время пребывания мидазолама
Временное ограничение: День -2 и день 14 до введения дозы (0 часов), через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.

Влияние S-648414 на фармакокинетику мидазолама (субстрат цитохрома P450 3A [CYP3A]) оценивали в Части 2 после введения только 5 мг мидазолама (День -2) и совместного введения с S-648414 30 или 50 мг ( День 14).

Среднее время пребывания рассчитывали как MRT = AUMC0-inf/AUC0-inf, где AUMC0-inf — это площадь под кривой первого момента, экстраполированная в бесконечность.
День -2 и день 14 до введения дозы (0 часов), через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.
Часть 1: Изменение скорректированного интервала QT Фридериции по сравнению с исходным уровнем (QTcF)
Временное ограничение: День 1: Предварительная доза в 3 временных точках (-45, -30 и -15 минут) и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после дозы.

Непрерывная запись цифровой электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях проводилась в 1-й день. Интервал QT представляет собой меру между зубцами Q и T в электрическом цикле сердца. ЭКГ анализировали в слепой центральной лаборатории ЭКГ. В каждый указанный момент времени из непрерывных записей извлекали десять 14-секундных записей ЭКГ в 12 отведениях. Рассчитывали медиану QT в каждой повторности; среднее значение доступных медиан использовалось в качестве отчетного значения участника на тот момент времени.

Интервал QT был скорректирован с учетом частоты сердечных сокращений с использованием коррекции Фридериции (QTcF). Исходный уровень определяли как среднее значение измеренных интервалов ЭКГ в 3 временных точках перед введением дозы (45, 30 и 15 минут до введения дозы) в День 1.

Изменение по сравнению с исходным уровнем (ΔQTcF) рассчитывали на основе линейной модели смешанных эффектов с временем (категориальным), лечением и взаимодействием «время-лечение» в качестве фиксированных эффектов и исходным QTcF в качестве ковариации.
День 1: Предварительная доза в 3 временных точках (-45, -30 и -15 минут) и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после дозы.
Часть 1: изменение частоты сердечных сокращений (ЧСС) по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: День 1: Предварительная доза в 3 временных точках (-45, -30 и -15 минут) и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после дозы.

Непрерывная запись цифровой электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях проводилась в 1-й день. ЭКГ анализировали в слепой центральной лаборатории ЭКГ. В каждый указанный момент времени из непрерывных записей извлекали десять 14-секундных записей ЭКГ в 12 отведениях. Рассчитывали медиану ЧСС в каждой повторности; среднее значение доступных медиан использовалось в качестве отчетного значения участника на тот момент времени.

Исходный уровень определяли как среднее значение измеренных значений ЭКГ в 3 временных точках перед введением дозы (45, 30 и 15 минут до введения дозы) в День 1.

Изменение HR по сравнению с исходным уровнем (ΔHR) рассчитывали на основе линейной модели смешанных эффектов с временем (категориальным), лечением и взаимодействием времени за лечением в качестве фиксированных эффектов и исходным HR в качестве ковариации.
День 1: Предварительная доза в 3 временных точках (-45, -30 и -15 минут) и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после дозы.
Часть 1: Изменение по сравнению с исходным уровнем в интервале PR
Временное ограничение: День 1: Предварительная доза в 3 временных точках (-45, -30 и -15 минут) и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после дозы.

Непрерывная запись цифровой электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях проводилась в 1-й день. Интервал PR — это время от начала зубца P до начала следующего комплекса QRS. ЭКГ анализировали в слепой центральной лаборатории ЭКГ. В каждый указанный момент времени из непрерывных записей извлекали десять 14-секундных записей ЭКГ в 12 отведениях. Рассчитывали медиану PR в каждой повторности; среднее значение доступных медиан использовалось в качестве отчетного значения участника на тот момент времени.

Исходный уровень определяли как среднее значение измеренных интервалов ЭКГ в 3 временных точках перед введением дозы (45, 30 и 15 минут до введения дозы) в День 1.

Изменение по сравнению с исходным уровнем интервала PR (ΔPR) рассчитывали на основе линейной модели смешанных эффектов с временем (категориальным), лечением и взаимодействием времени за лечением в качестве фиксированных эффектов и исходным PR в качестве ковариации.
День 1: Предварительная доза в 3 временных точках (-45, -30 и -15 минут) и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после дозы.
Часть 1: Изменение интервала QRS по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: День 1: Предварительная доза в 3 временных точках (-45, -30 и -15 минут) и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после дозы.

Непрерывная запись цифровой электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях проводилась в 1-й день. Комплекс QRS представляет собой комбинацию зубца Q, зубца R и зубца S на ЭКГ и отражает деполяризацию желудочков. ЭКГ анализировали в слепой центральной лаборатории ЭКГ. В каждый указанный момент времени из непрерывных записей извлекали десять 14-секундных записей ЭКГ в 12 отведениях. Рассчитывали медиану QRS в каждом повторе; среднее значение доступных медиан использовалось в качестве отчетного значения участника на тот момент времени.

Исходный уровень определяли как среднее значение измеренных интервалов ЭКГ в 3 временных точках перед введением дозы (45, 30 и 15 минут до введения дозы) в День 1.

Изменение по сравнению с исходным уровнем интервала QRS (ΔQRS) рассчитывали на основе линейной модели смешанных эффектов с временем (категориальным), лечением и взаимодействием времени от лечения в качестве фиксированных эффектов и исходным QRS в качестве ковариации.
День 1: Предварительная доза в 3 временных точках (-45, -30 и -15 минут) и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после дозы.
Часть 1: Скорректированное плацебо изменение по сравнению с исходным уровнем скорректированного интервала QT Фридериции
Временное ограничение: День 1: Предварительная доза в 3 временных точках (-45, -30 и -15 минут) и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после дозы.

Непрерывная запись цифровой электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях проводилась в 1-й день. ЭКГ анализировали в слепой центральной лаборатории ЭКГ. В каждый указанный момент времени из непрерывных записей извлекали десять 14-секундных записей ЭКГ в 12 отведениях. Рассчитывали медиану QT в каждой повторности; среднее значение доступных медиан использовалось в качестве отчетного значения участника на тот момент времени.

Интервал QT был скорректирован с учетом частоты сердечных сокращений с использованием коррекции Фридериции (QTcF). Исходный уровень определяли как среднее значение измеренных интервалов ЭКГ в 3 временных точках перед введением дозы (45, 30 и 15 минут до введения дозы) в День 1.

Изменение по сравнению с исходным уровнем (ΔQTcF) рассчитывали на основе линейной модели смешанных эффектов с временем (категориальным), лечением и взаимодействием «время-лечение» в качестве фиксированных эффектов и исходным QTcF в качестве ковариации.

Скорректированный на плацебо ΔQTcF (ΔΔQTcF) рассчитывали как скорректированное среднее значение ΔQTcF в группе S-648414 минус скорректированное среднее значение ΔQTcF в группе плацебо в каждый момент времени.
День 1: Предварительная доза в 3 временных точках (-45, -30 и -15 минут) и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после дозы.
Часть 1: Изменение частоты сердечных сокращений по сравнению с исходным уровнем с поправкой на плацебо
Временное ограничение: День 1: Предварительная доза в 3 временных точках (-45, -30 и -15 минут) и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после дозы.

Непрерывная запись цифровой электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях проводилась в 1-й день. ЭКГ анализировали в слепой центральной лаборатории ЭКГ. В каждый указанный момент времени из непрерывных записей извлекали десять 14-секундных записей ЭКГ в 12 отведениях. Рассчитывали медиану ЧСС в каждой повторности; среднее значение доступных медиан использовалось в качестве отчетного значения участника на тот момент времени.

Исходный уровень определяли как среднее значение измеренных значений в 3 временных точках до введения дозы (45, 30 и 15 минут до введения дозы) в День 1.

Изменение по сравнению с исходным уровнем (ΔHR) рассчитывали на основе линейной модели смешанных эффектов с временем (категориальным), лечением и взаимодействием «время-лечение» в качестве фиксированных эффектов и исходным уровнем HR в качестве ковариации.

ΔHR с поправкой на плацебо (ΔΔHR) рассчитывали как скорректированное среднее ΔHR в группе S-648414 минус скорректированное среднее ΔHR в группе плацебо в каждый момент времени.
День 1: Предварительная доза в 3 временных точках (-45, -30 и -15 минут) и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после дозы.
Часть 1. Изменение интервала PR по сравнению с исходным уровнем с поправкой на плацебо.
Временное ограничение: День 1: Предварительная доза в 3 временных точках (-45, -30 и -15 минут) и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после дозы.

Непрерывная запись цифровой электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях проводилась в 1-й день. ЭКГ анализировали в слепой центральной лаборатории ЭКГ. В каждый указанный момент времени из непрерывных записей извлекали десять 14-секундных записей ЭКГ в 12 отведениях. Рассчитывали средний интервал PR в каждой повторности; среднее значение доступных медиан использовалось в качестве отчетного значения участника на тот момент времени.

Исходный уровень определяли как среднее значение измеренных интервалов ЭКГ в 3 временных точках перед введением дозы (45, 30 и 15 минут до введения дозы) в День 1.

Изменение по сравнению с исходным уровнем (ΔPR) рассчитывали на основе линейной модели смешанных эффектов с временем (категориальным), лечением и взаимодействием «время лечения» в качестве фиксированных эффектов и исходным PR в качестве ковариации.

ΔPR с поправкой на плацебо (ΔΔPR) рассчитывали как скорректированное среднее ΔPR в группе S-648414 минус скорректированное среднее ΔPR в группе плацебо в каждый момент времени.
День 1: Предварительная доза в 3 временных точках (-45, -30 и -15 минут) и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после дозы.
Часть 1: Скорректированное плацебо изменение продолжительности комплекса QRS по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: День 1: Предварительная доза в 3 временных точках (-45, -30 и -15 минут) и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после дозы.

Непрерывная запись цифровой электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях проводилась в 1-й день. ЭКГ анализировали в слепой центральной лаборатории ЭКГ. В каждый указанный момент времени из непрерывных записей извлекали десять 14-секундных записей ЭКГ в 12 отведениях. Рассчитывали медианную продолжительность комплекса QRS в каждом повторе; среднее значение доступных медиан использовалось в качестве отчетного значения участника на тот момент времени.

Исходный уровень определяли как среднее значение измеренных интервалов ЭКГ в 3 временных точках перед введением дозы (45, 30 и 15 минут до введения дозы) в День 1.

Изменение длительности комплекса QRS (ΔQRS) по сравнению с исходным уровнем рассчитывали на основе линейной модели смешанных эффектов с временем (категориальным), лечением и взаимодействием времени за лечением в качестве фиксированных эффектов и исходным значением QRS в качестве ковариации.

ΔQRS с поправкой на плацебо (ΔΔQRS) рассчитывали как скорректированное среднее ΔQRS в группе S-648414 минус скорректированное среднее ΔQRS в группе плацебо в каждый момент времени.
День 1: Предварительная доза в 3 временных точках (-45, -30 и -15 минут) и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после дозы.
Часть 1: Количество участников с зарегистрированными значениями выбросов для QTcF, HR, PR и QRS
Временное ограничение: День 1: Предварительная доза в 3 временных точках (-45, -30 и -15 минут) и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после дозы.

Участник определялся как выпадающий, если следующие критерии (оцениваемые отдельно) были выполнены для интервалов ЭКГ в любой момент времени:

QTCF:

  • Появляющееся после лечения значение > 450 и ≤ 480 мс, если оно отсутствует на исходном уровне (новое начало)
  • Значение после начала лечения > 480 и ≤ 500 мс, если оно отсутствует на исходном уровне (новое начало)
  • Появляющееся после лечения значение > 500 мс, если оно отсутствует на исходном уровне (новое начало)
  • Увеличение QTcF (ΔQTcF) по сравнению с исходным уровнем > 30 и ≤ 60 мс
  • Увеличение QTcF по сравнению с базовым уровнем > 60 мс

отдел кадров:

  • Снижение ЧСС по сравнению с исходным уровнем > 25%, что приводит к ЧСС < 50 ударов в минуту
  • Увеличение ЧСС по сравнению с исходным уровнем > 25%, что приводит к ЧСС > 100 ударов в минуту

PR:

  • Увеличение PR по сравнению с исходным уровнем > 25%, что приводит к PR > 200 мс

QRS:

  • Увеличение QRS по сравнению с исходным уровнем> 25%, что приводит к QRS> 120 мс
День 1: Предварительная доза в 3 временных точках (-45, -30 и -15 минут) и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после дозы.
Часть 1: Количество участников с возникшими после лечения изменениями морфологии зубца T и наличием зубца U
Временное ограничение: День 1: Предварительная доза в 3 временных точках (-45, -30 и -15 минут) и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после дозы.

Аномалии зубца Т были классифицированы следующим образом:

  • Нормальный зубец T: любой положительный зубец T, не соответствующий ни одному из критериев ниже
  • Плоский зубец T: амплитуда T < 1 мм (положительная или отрицательная), включая плоскую изоэлектрическую линию
  • Зазубренный зубец Т (+): наличие зубца(ей) амплитудой не менее 0,05 мВ на восходящем или нисходящем плече положительного зубца Т.
  • Двухфазный: зубец T, который содержит второй компонент с противоположной фазой глубиной не менее 0,1 мВ (включая как положительные/отрицательные, так и отрицательные/положительные и полифазные зубцы T)
  • Нормальный зубец Т (-): отрицательная амплитуда Т, без двухфазного зубца Т или зазубрин
  • Зазубренный зубец Т (-): наличие зубца(ей) амплитудой не менее 0,05 мВ на нисходящем или восходящем плече отрицательного зубца Т.
  • Зубцы U: наличие аномальных зубцов U
День 1: Предварительная доза в 3 временных точках (-45, -30 и -15 минут) и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после дозы.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Shionogi

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

9 октября 2019 г.

Первичное завершение (Действительный)

22 сентября 2020 г.

Завершение исследования (Действительный)

29 сентября 2020 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

28 октября 2019 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

31 октября 2019 г.

Первый опубликованный (Действительный)

1 ноября 2019 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

1 ноября 2021 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

21 октября 2021 г.

Последняя проверка

1 октября 2021 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 1908T0911

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Здоровый волонтер

Клинические исследования Плацебо

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Uzbekistan

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться