在健康成人中单剂量和多剂量 S-648414 的安全性、耐受性、药代动力学、药物-药物和食物相互作用的评估

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TEAE 是在接触研究药物之前不存在的任何事件或在接触研究药物后恶化的任何已经存在的事件。

严重不良事件是指任何导致死亡、危及生命、需要或延长住院治疗、导致持续残疾/无行为能力、先天性异常/出生缺陷或可能危及参与者或其他事件的不良医疗事件需要干预以防止上述结果之一。

研究者根据以下评估每个 AE 的强度：

1 级（轻度）：对日常活动没有干扰或干扰很小。

2 级（中度）：对日常活动的干扰超过最低限度，需要干预。

3 级（重度）：无法进行日常活动，需要干预或住院治疗。

4 级（可能危及生命）：无法进行自我护理，需要进行干预以防止永久性损伤、残疾或死亡。

TEAE 是在接触研究药物之前不存在的任何事件或在接触研究药物后恶化的任何已经存在的事件。

严重不良事件是指任何导致死亡、危及生命、需要或延长住院治疗、导致持续残疾/无行为能力、先天性异常/出生缺陷或可能危及参与者或其他事件的不良医疗事件需要干预以防止上述结果之一。

研究者根据以下评估每个 AE 的强度：

1 级（轻度）：对日常活动没有干扰或干扰很小。

2 级（中度）：对日常活动的干扰超过最低限度，需要干预。

3 级（重度）：无法进行日常活动，需要干预或住院治疗。

4 级（可能危及生命）：无法进行自我护理，需要进行干预以防止永久性损伤、残疾或死亡。

TEAE 是在接触研究药物之前不存在的任何事件或在接触研究药物后恶化的任何已经存在的事件。

严重不良事件是指任何导致死亡、危及生命、需要或延长住院治疗、导致持续残疾/无行为能力、先天性异常/出生缺陷或可能危及参与者或其他事件的不良医疗事件需要干预以防止上述结果之一。

研究者根据以下评估每个 AE 的强度：

1 级（轻度）：对日常活动没有干扰或干扰很小。

2 级（中度）：对日常活动的干扰超过最低限度，需要干预。

3 级（重度）：无法进行日常活动，需要干预或住院治疗。

4 级（可能危及生命）：无法进行自我护理，需要进行干预以防止永久性损伤、残疾或死亡。

在多次口服单独给药 S-648414 后（第 21 天）和多次口服给药 S-648414 与多替拉韦联合给药后（第 28 天），评估了多替拉韦对 S-648414 药代动力学 (PK) 的影响).

通过线性上升/下降梯形法计算给药间隔 τ（24 小时）内浓度-时间曲线下的面积。

在多次口服单独给药 S-648414 后（第 21 天）和多次口服给药 S-648414 与多替拉韦联合给药后（第 28 天），评估了多替拉韦对 S-648414 药代动力学 (PK) 的影响).

表观总清除率计算为 CL/F = 剂量/AUC0-τ

S-648414 对多替拉韦 PK 的影响在多次口服多替拉韦单独给药后和多次口服剂量 S-648414 与多替拉韦共同给药后进行评估。

通过线性上升/下降梯形法计算给药间隔 τ（24 小时）内浓度-时间曲线下的面积。

S-648414 对多替拉韦 PK 的影响在多次口服多替拉韦单独给药后和多次口服剂量 S-648414 与多替拉韦共同给药后进行评估。

表观总清除率计算为 CL/F = 剂量/AUC0-τ

给药后 0 至 96 小时尿液中排泄的 S-648414 剂量分数计算如下：

从时间零到给药后 96 小时尿液中排出的 S-648414 的累积量 (Aeu0-96) / 剂量 × 100

S-648414 对咪达唑仑（一种细胞色素 P450 3A [CYP3A] 底物）的 PK 的影响在第 2 部分中评估，在单独给药 5 mg 咪达唑仑（第 -2 天）和与 S-648414 30 或 50 mg 共同给药后（第 14 天）。

从时间零到给药后最后可量化浓度的时间的浓度-时间曲线下的面积，通过线性向上/对数向下梯形法计算。

S-648414 对咪达唑仑（一种细胞色素 P450 3A [CYP3A] 底物）的 PK 的影响在第 2 部分中评估，在单独给药 5 mg 咪达唑仑（第 -2 天）和与 S-648414 30 或 50 mg 共同给药后（第 14 天）。

从时间零外推到无穷大的浓度-时间曲线下面积定义为 AUC0-last + (Clast/λz)，其中 Clast 是最后可测量的血浆浓度，λz 是血浆终末消除速率常数。

S-648414 对咪达唑仑（一种细胞色素 P450 3A [CYP3A] 底物）的 PK 的影响在第 2 部分中评估，在单独给药 5 mg 咪达唑仑（第 -2 天）和与 S-648414 30 或 50 mg 共同给药后（第 14 天）。

平均停留时间计算为 MRT = AUMC0-inf/AUC0-inf，其中 AUMC0-inf 是外推到无穷大的第一矩曲线下的面积。

第 1 天进行连续 12 导联数字心电图 (ECG) 记录。 QT间期是心脏电周期中Q波和T波之间的量度。 心电图在设盲的中央心电图实验室进行分析。 在每个指定的时间点，从连续记录中提取十个 14 秒 12 导联 ECG 描记图。 计算每个重复的 QT 中值；可用中位数的平均值用作参与者在该时间点的可报告值。

使用 Fridericia 校正 (QTcF) 针对心率校正 QT 间期。 基线定义为第 1 天的 3 个给药前时间点（给药前 45、30 和 15 分钟）测量的 ECG 间隔的平均值。

基于线性混合效应模型计算相对于基线的变化 (ΔQTcF)，其中时间（分类）、治疗和治疗时间相互作用作为固定效应，基线 QTcF 作为协变量。

在第 1 天进行连续 12 导联数字心电图 (ECG) 记录。在设盲的中心 ECG 实验室对 ECG 进行分析。 在每个指定的时间点，从连续记录中提取十个 14 秒 12 导联 ECG 描记图。 计算每个重复的中位 HR；可用中位数的平均值用作参与者在该时间点的可报告值。

基线定义为第 1 天的 3 个给药前时间点（给药前 45、30 和 15 分钟）测得的 ECG 值的平均值。

HR 相对于基线的变化 (ΔHR) 是基于线性混合效应模型计算的，其中时间（分类）、治疗和治疗间的交互作用作为固定效应，基线 HR 作为协变量。

第 1 天进行连续 12 导联数字心电图 (ECG) 记录。 PR 间期是从 P 波开始到下一个 QRS 复合波开始的时间。 心电图在设盲的中央心电图实验室进行分析。 在每个指定的时间点，从连续记录中提取十个 14 秒 12 导联 ECG 描记图。 计算每个重复的中值 PR；可用中位数的平均值用作参与者在该时间点的可报告值。

基线定义为第 1 天的 3 个给药前时间点（给药前 45、30 和 15 分钟）测量的 ECG 间隔的平均值。

PR 间期相对于基线的变化 (ΔPR) 是基于线性混合效应模型计算的，其中时间（分类）、治疗和治疗时间相互作用作为固定效应，基线 PR 作为协变量。

第 1 天进行连续 12 导联数字心电图 (ECG) 记录。 QRS 复合波是心电图上 Q 波、R 波和 S 波的组合，代表心室去极化。 心电图在设盲的中央心电图实验室进行分析。 在每个指定的时间点，从连续记录中提取十个 14 秒 12 导联 ECG 描记图。 计算每个重复中的 QRS 中值；可用中位数的平均值用作参与者在该时间点的可报告值。

基线定义为第 1 天的 3 个给药前时间点（给药前 45、30 和 15 分钟）测量的 ECG 间隔的平均值。

QRS 间期相对于基线的变化 (ΔQRS) 是基于线性混合效应模型计算的，其中时间（分类）、治疗和治疗时间相互作用作为固定效应，基线 QRS 为协变量。

在第 1 天进行连续 12 导联数字心电图 (ECG) 记录。在设盲的中心 ECG 实验室对 ECG 进行分析。 在每个指定的时间点，从连续记录中提取十个 14 秒 12 导联 ECG 描记图。 计算每个重复的 QT 中值；可用中位数的平均值用作参与者在该时间点的可报告值。

使用 Fridericia 校正 (QTcF) 针对心率校正 QT 间期。 基线定义为第 1 天的 3 个给药前时间点（给药前 45、30 和 15 分钟）测量的 ECG 间隔的平均值。

基于线性混合效应模型计算相对于基线的变化 (ΔQTcF)，其中时间（分类）、治疗和治疗时间相互作用作为固定效应，基线 QTcF 作为协变量。

安慰剂校正的 ΔQTcF (ΔΔQTcF) 计算为 S-648414 组中调整后的平均 ΔQTcF 减去每个时间点安慰剂组中调整后的平均 ΔQTcF。

在第 1 天进行连续 12 导联数字心电图 (ECG) 记录。在设盲的中心 ECG 实验室对 ECG 进行分析。 在每个指定的时间点，从连续记录中提取十个 14 秒 12 导联 ECG 描记图。 计算每个重复的中位 HR；可用中位数的平均值用作参与者在该时间点的可报告值。

基线定义为第 1 天 3 个给药前时间点（给药前 45、30 和 15 分钟）测量值的平均值。

基于线性混合效应模型计算相对于基线的变化 (ΔHR)，其中时间（分类）、治疗和治疗时间相互作用作为固定效应，基线 HR 作为协变量。

安慰剂校正的 ΔHR (ΔΔHR) 计算为 S-648414 组中调整后的平均 ΔHR 减去安慰剂组在每个时间点的调整后平均 ΔHR。

在第 1 天进行连续 12 导联数字心电图 (ECG) 记录。在设盲的中心 ECG 实验室对 ECG 进行分析。 在每个指定的时间点，从连续记录中提取十个 14 秒 12 导联 ECG 描记图。 计算每个重复的中位 PR 间期；可用中位数的平均值用作参与者在该时间点的可报告值。

基线定义为第 1 天的 3 个给药前时间点（给药前 45、30 和 15 分钟）测量的 ECG 间隔的平均值。

基于线性混合效应模型计算相对于基线的变化 (ΔPR)，其中时间（分类）、治疗和治疗时间交互作用作为固定效应，基线 PR 作为协变量。

安慰剂校正的 ΔPR (ΔΔPR) 计算为 S-648414 组中调整后的平均 ΔPR 减去安慰剂组在每个时间点的调整后平均 ΔPR。

在第 1 天进行连续 12 导联数字心电图 (ECG) 记录。在设盲的中心 ECG 实验室对 ECG 进行分析。 在每个指定的时间点，从连续记录中提取十个 14 秒 12 导联 ECG 描记图。 计算每个重复的中位 QRS 持续时间；可用中位数的平均值用作参与者在该时间点的可报告值。

基线定义为第 1 天的 3 个给药前时间点（给药前 45、30 和 15 分钟）测量的 ECG 间隔的平均值。

基于线性混合效应模型计算 QRS 持续时间 (ΔQRS) 相对于基线的变化，其中时间（分类）、治疗和治疗时间相互作用作为固定效应，基线 QRS 作为协变量。

安慰剂校正的 ΔQRS (ΔΔQRS) 计算为 S-648414 组中调整后的平均 ΔQRS 减去每个时间点安慰剂组中调整后的平均 ΔQRS。

如果在任何时间点的心电图间隔满足以下标准（单独评估），则参与者被确定为异常值：

QTcF：

• 治疗紧急值 > 450 且 ≤ 480 毫秒时不存在于基线（新开始）
• 治疗紧急值 > 480 且 ≤ 500 毫秒时不存在于基线（新开始）
• 基线时不存在的治疗紧急值 > 500 毫秒（新发）
• QTcF (ΔQTcF) 从基线增加 > 30 和 ≤ 60 ms
• QTcF 从基线增加 > 60 ms

人力资源：

• HR 从基线减少 > 25% 导致 HR < 50 bpm
• 心率从基线增加 > 25% 导致心率 > 100 bpm

公关：

• PR 从基线增加 > 25% 导致 PR > 200 ms

QRS：

• QRS 从基线增加 > 25% 导致 QRS > 120 ms

T波异常分类如下：

• 正常 T 波：任何不符合以下任何标准的正 T 波
• 扁平T波：T波幅<1mm（正或负均可）包括扁平等电位线
• 切迹 T 波 (+)：在正 T 波的上升或下降臂上存在振幅至少为 0.05 mV 的切迹
• 双相：包含具有至少 0.1 mV 深的相反相位的第二分量的 T 波（包括正/负和负/正和多相 T 波）
• 正常 T 波 (-)：T 波幅为负，无双相 T 波或切迹
• 缺口 T 波 (-)：在负 T 波的下降或上升臂上存在振幅至少为 0.05 mV 的缺口
• U 波：异常 U 波的存在