Atezolizumabe mais Bevacizumabe com HCC e infecção por HBV

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 20 anos, de acordo com a regulamentação local em Taiwan, no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
• CHC localmente avançado ou metastático e/ou irressecável com diagnóstico confirmado por histologia.
• Concordância em receber uma biópsia tumoral obrigatória para inscrição neste estudo.
• Doença que não é passível de terapias cirúrgicas e/ou loco-regionais curativas, ou doença progressiva após terapias cirúrgicas e/ou loco-regionais.
• Nenhuma terapia sistêmica anterior (incluindo agentes sistêmicos em investigação) para CHC.
• Infecção crônica por HBV documentada, definida por antígeno de superfície sérico positivo (HBsAg) e DNA de HBV > 2.000 UI/mL obtido 28 dias antes do início do tratamento do estudo.

• Concordância em receber tratamento anti-HBV (de acordo com o padrão local de atendimento; por exemplo, entecavir)

  1 a 2 semanas antes da entrada no estudo e vontade de continuar o tratamento durante a duração do estudo.

• Pelo menos uma lesão mensurável (por RECIST 1.1). Os pacientes que receberam terapia local anterior (por exemplo, ablação por radiofrequência ou quimioembolização transarterial, etc.) progrediu de acordo com RECIST versão 1.1.
• Os tumores hepáticos, se houver, devem ocupar ≤ 50% do volume hepático estimado.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1 dentro de 7 dias antes do registro.
• Child-Pugh classe A (ver Apêndice) dentro de 14 dias antes do registro

• Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos até 7 dias antes do registro, a menos que especificado de outra forma:

  • CAN ≥ 1,5 x 109/L (1500/μL) sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos; contagem de plaquetas ≥ 75 x 109/L (75.000/μL) sem transfusão; e hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) (os pacientes podem ser transfundidos para atender a esse critério).
  • Transaminases hepáticas (AST e ALT) ≤ 5 x limite superior do normal (LSN)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
  • Tira reagente de urina para proteinúria < 2+ (dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo).

Os pacientes com proteinúria ≥ 2+ no exame de urina com fita reagente no início do estudo serão elegíveis se tiverem excreção diária de proteína < 1 g documentada por uma coleta de urina de 24 horas.

• Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano (por exemplo, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos de cobre) durante o período de tratamento e por pelo menos 5 meses após a última dose de atezolizumabe, e 6 meses após a última dose de bevacizumabe.
• Os homens devem concordar em usar medidas contraceptivas (preservativo mais um método contraceptivo adicional que, juntos, resultam em uma taxa de falha < 1% ao ano) durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose de bevacizumabe.

Critério de exclusão:

• Diagnóstico histológico de CHC fibrolamelar, CHC sarcomatóide ou colangiocarcinoma misto e CHC.
• Tumor(es) hepático(s) com trombos na veia porta principal.

• Achados de imagem para HCC correspondentes a qualquer um dos seguintes:

  • CHC com ≧ 50% de ocupação hepática
  • Invasão clara no ducto biliar
  • Invasão da veia porta no ramo portal principal (Vp4)
• Coinfecção de HBV e HCV. Pacientes com histórico de infecção pelo VHC, mas que são negativos para o RNA do VHC por PCR, serão considerados não infectados pelo VHC.
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• História de varizes esofágicas/gástricas ou úlceras pépticas ativas consideradas de alto risco de sangramento.
• História de hemorragia digestiva alta há 1 ano.
• Principais doenças sistêmicas que o investigador considera inadequadas para participação.
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos ou proteínas de fusão
• Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou de órgãos sólidos.
• Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Terapia prévia com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4 (ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à co-estimulação de células T ou vias de ponto de verificação).
• Terapia local para o fígado (por exemplo, ablação por radiofrequência, quimioembolização transarterial, etc.) dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou não recuperação dos efeitos colaterais de qualquer procedimento.
• Radioterapia dentro de 28 dias e radioterapia abdominal/pélvica dentro de 60 dias antes do início do tratamento do estudo, exceto para radioterapia paliativa para lesões ósseas.

Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido.

• Presença de metástases no sistema nervoso central (SNC) ou leptomeníngeas. Os pacientes com histórico de metástases do SNC são elegíveis para o estudo se tiverem recebido radioterapia ou cirurgia para as metástases do SNC, e a resposta completa (sem evidência de metástases residuais do SNC) deve ser documentada por tomografia computadorizada cerebral na triagem.
• Qualquer doença autoimune ativa ou história de doença autoimune conhecida, exceto vitiligo, asma/atopia infantil resolvida, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência no ausência de um gatilho externo são permitidos para se inscrever.
• História de pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática, ou Evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax de triagem. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
• Tuberculose ativa conhecida ou outra infecção ativa.
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo. Biópsia ou outro procedimento cirúrgico menor dentro de 3 dias antes da primeira dose de bevacizumabe
• História de malignidade diferente de CHC dentro de 3 anos antes da triagem, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de SG em 5 anos > 90%), como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino estágio I.
• Exigência de tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Hipertensão arterial inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica (PA) ≥150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg), com base em uma média de ≥ 3 leituras de PA em ≥ 2 sessões, apesar da terapia anti-hipertensiva ideal.
• Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da primeira dose do tratamento do estudo) de aspirina (> 325 mg/dia), outra terapia antiplaquetária (por exemplo, dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol) ou anticoagulantes orais ou parenterais em dose completa ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos (em oposição a profilácticos). No entanto, o uso de terapias anticoagulantes orais diretas, como dabigatrana (Pradaxa) e rivaroxabana (Xarelto), não é recomendado devido ao risco de sangramento.
• História de fístula abdominal ou traqueoesofágica, perfuração gastrointestinal (GI) ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo
• Doença cardiovascular significativa (como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo), arritmia instável ou angina instável
• História de distúrbio eletrolítico incorrigível afetando os níveis séricos de potássio, cálcio ou magnésio
• Tratamento de infecção ativa com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
• Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe ou bevacizumabe
• Varizes esofágicas e/ou gástricas não tratadas ou tratadas de forma incompleta com sangramento ou alto risco de sangramento. . Os pacientes que foram submetidos a um EGD dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo não precisam repetir o procedimento.
• Um evento de sangramento anterior devido a varizes esofágicas e/ou gástricas dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo
• Ascite moderada ou grave
• História de encefalopatia hepática
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo
• História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• História de hemoptise (≥2,5 mL de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes do início do tratamento do estudo
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica)
• Evidência de ar livre abdominal que não é explicada por paracentese ou procedimento cirúrgico recente
• Ferida grave que não cicatriza ou com deiscência, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada Doença metastática que envolve as principais vias aéreas ou vasos sanguíneos, ou massas tumorais localizadas centralmente no mediastino (
• História de processo inflamatório intra-abdominal dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, incluindo, entre outros, úlcera péptica ativa, diverticulite ou colite
• Dor não controlada relacionada ao tumor Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo. Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido. Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com maior crescimento (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia loco-regional, se apropriado, antes da inscrição.
• Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência) Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX) são permitidos.
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo
• Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-α) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante tratamento do estudo, com as seguintes exceções: Pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dosagem ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após o Monitoramento Médico a aprovação foi obtida. Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.