Atezolizumab plus bevacizumab avec infection par le CHC et le VHB

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 20 ans, selon la réglementation locale à Taïwan, au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
• CHC localement avancé ou métastatique et/ou non résécable avec diagnostic confirmé par histologie.
• Accord pour recevoir une biopsie tumorale obligatoire pour l'inscription à cette étude.
• Maladie qui ne se prête pas à des traitements chirurgicaux et/ou locorégionaux curatifs, ou maladie évolutive après des traitements chirurgicaux et/ou locorégionaux.
• Aucun traitement systémique antérieur (y compris les agents expérimentaux systémiques) pour le CHC.
• Infection chronique par le VHB documentée, définie par un antigène de surface sérique positif (HBsAg) et un ADN du VHB > 2 000 UI/mL obtenu dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.

• Accord pour recevoir un traitement anti-VHB (selon la norme de soins locale ; par exemple, l'entécavir)

  1 à 2 semaines avant l'entrée à l'étude et volonté de poursuivre le traitement pendant toute la durée de l'étude.

• Au moins une lésion mesurable (selon RECIST 1.1). Les patients ayant reçu un traitement local antérieur (par exemple, ablation par radiofréquence ou chimioembolisation transartérielle, etc.) sont éligibles à condition que la ou les lésions cibles n'aient pas été précédemment traitées par un traitement local ou que les lésions cibles dans le domaine du traitement local aient été ultérieurement progressé conformément à RECIST version 1.1.
• Les tumeurs hépatiques, le cas échéant, doivent occuper ≤ 50 % du volume hépatique estimé.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1 dans les 7 jours précédant l'enregistrement.
• Child-Pugh classe A (voir annexe) dans les 14 jours précédant l'inscription

• Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats des tests de laboratoire suivants, obtenus dans les 7 jours précédant l'enregistrement, sauf indication contraire :

  • ANC ≥ 1,5 x 109/L (1 500/μL) sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes ; numération plaquettaire ≥ 75 x 109/L (75 000/μL) sans transfusion ; et hémoglobine ≥ 90 g/L (9 g/dL) (les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère).
  • Transaminases hépatiques (AST et ALT) ≤ 5 x limite supérieure de la normale (LSN)
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault)
  • Bandelette urinaire pour la protéinurie < 2+ (dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude).

Les patients qui ont une protéinurie ≥ 2+ lors de l'analyse d'urine sur bandelette réactive au départ seront éligibles s'ils ont une excrétion quotidienne de protéines < 1 g documentée par une collecte d'urine sur 24 heures.

• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives dont le taux d'échec est < 1 % par an (par exemple, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins au cuivre) pendant la période de traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab, et 6 mois après la dernière dose de bevacizumab.
• Les hommes doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives (préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec < 1 % par an) pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de bevacizumab.

Critère d'exclusion:

• Diagnostic histologique du CHC fibrolamellaire, du CHC sarcomatoïde ou du cholangiocarcinome mixte et du CHC.
• Tumeur(s) hépatique(s) avec thrombi de la veine porte principale.

• Résultat d'imagerie pour le CHC correspondant à l'un des éléments suivants :

  • CHC avec ≧ 50 % d'occupation du foie
  • Invasion claire dans le canal cholédoque
  • Envahissement de la veine porte au niveau de la branche porte principale (Vp4)
• Co-infection par le VHB et le VHC. Les patients ayant des antécédents d'infection par le VHC mais qui sont négatifs pour l'ARN du VHC par PCR seront considérés comme non infectés par le VHC.
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Antécédents de varices œsophagiennes/gastriques ou d'ulcères peptiques actifs considérés comme présentant un risque élevé de saignement.
• Antécédents d'hémorragie gastro-intestinale supérieure dans l'année.
• Maladies systémiques majeures que l'investigateur considère inappropriées pour la participation.
• Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps ou aux protéines de fusion
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.
• Traitement avec un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4 (ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle).
• Traitement local du foie (par exemple, ablation par radiofréquence, chimioembolisation transartérielle, etc.) dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude ou non-récupération des effets secondaires d'une telle procédure.
• Radiothérapie dans les 28 jours et radiothérapie abdominale/pelvienne dans les 60 jours précédant le début du traitement à l'étude, à l'exception de la radiothérapie palliative des lésions osseuses.

Les lésions symptomatiques (par exemple, les métastases osseuses ou les métastases provoquant un conflit nerveux) se prêtant à la radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription. Les patients doivent être guéris des effets des radiations. Il n'y a pas de période de récupération minimale requise.

• Présence de métastases du système nerveux central (SNC) ou leptoméningées. Les patients ayant des antécédents de métastases du SNC sont éligibles pour l'étude s'ils ont reçu une radiothérapie ou une intervention chirurgicale pour les métastases du SNC, et une réponse complète (aucune preuve de métastases résiduelles du SNC) doit être documentée par tomodensitométrie cérébrale lors du dépistage.
• Toute maladie auto-immune active ou antécédent de maladie auto-immune connue à l'exception du vitiligo, de l'asthme/atopie infantile résolu, du diabète sucré de type I, de l'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, du psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent dans le l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
• Antécédents de pneumonie d'origine médicamenteuse ou de pneumonie idiopathique, ou Preuve de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
• Tuberculose active connue ou autre infection active.
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, de bactériémie ou de pneumonie grave
• Intervention chirurgicale majeure, autre que pour le diagnostic, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure dans les 3 jours précédant la première dose de bevacizumab
• Antécédents de tumeur maligne autre que le CHC dans les 3 ans précédant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG à 5 ans > 90 %), comme un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, carcinome cutané non mélanique, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I.
• Nécessité d'un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Hypertension artérielle insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique (TA) ≥150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg), basée sur une moyenne de ≥ 3 mesures de la TA sur ≥ 2 séances, malgré un traitement antihypertenseur optimal.
• Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant la première dose du traitement à l'étude) d'aspirine (> 325 mg/jour), d'un autre traitement antiplaquettaire (par exemple, dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel et cilostazol) ou d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète ou agents thrombolytiques à visée thérapeutique (par opposition à prophylactique). Cependant, l'utilisation de traitements anticoagulants oraux directs tels que le dabigatran (Pradaxa) et le rivaroxaban (Xarelto) n'est pas recommandée en raison du risque de saignement.
• Antécédents de fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne, de perforation gastro-intestinale (GI) ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou supérieure, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude), arythmie instable ou angor instable
• Antécédents de trouble électrolytique incorrigible affectant les taux sériques de potassium, de calcium ou de magnésium
• Traitement de l'infection active avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.
• Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'un tel vaccin pendant le traitement par l'atezolizumab ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab
• Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab ou de bevacizumab
• Varices œsophagiennes et/ou gastriques non traitées ou incomplètement traitées avec saignement ou risque élevé de saignement . Les patients qui ont subi une EGD dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude n'ont pas besoin de répéter la procédure.
• Un événement hémorragique antérieur dû à des varices œsophagiennes et/ou gastriques dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Ascite modérée ou sévère
• Antécédents d'encéphalopathie hépatique
• Maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
• Antécédents d'hémoptysie (≥ 2,5 mL de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant le début du traitement à l'étude
• Signe de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
• Preuve d'air libre abdominal qui n'est pas expliqué par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente
• Plaie grave, ne cicatrisant pas ou déhiscente, ulcère actif ou fracture osseuse non traitéeMaladie métastatique impliquant les voies respiratoires ou les vaisseaux sanguins majeurs, ou des masses tumorales médiastinales centrales (
• Antécédents de processus inflammatoire intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'ulcère peptique actif, la diverticulite ou la colite
• Douleur liée à la tumeur non contrôlée Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable à l'entrée dans l'étude. Les lésions symptomatiques (par exemple, les métastases osseuses ou les métastases provoquant un conflit nerveux) se prêtant à la radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription. Les patients doivent être guéris des effets des radiations. Il n'y a pas de période de récupération minimale requise. Les lésions métastatiques asymptomatiques qui entraîneraient probablement des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires avec une croissance supplémentaire (par exemple, une métastase épidurale qui n'est pas actuellement associée à une compression de la moelle épinière) doivent être envisagées pour un traitement loco-régional, le cas échéant, avant l'inscription.
• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment) Les patients porteurs de cathéters à demeure (par exemple, PleurX) sont autorisés.
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude
• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-α) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes : les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles pour l'étude après le suivi médical l'approbation a été obtenue. Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.