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Um estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade, PK e PD de AZD2693 em pacientes com esteato-hepatite não alcoólica

16 de janeiro de 2024 atualizado por: AstraZeneca

Um estudo de Fase 1, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, multicêntrico, de múltiplas doses ascendentes para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica do AZD2693 em pacientes com esteato-hepatite não alcoólica (NASH) com estágio de fibrose 0-3 e Portadores dos alelos de risco PNPLA3 148M

Este estudo destina-se a investigar a segurança e tolerabilidade, farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) de AZD2693, após administração subcutânea (SC) de múltiplas doses ascendentes em participantes com esteatohepatite não alcoólica (NASH) com fibrose estágio 0 a 3 e que são portadores dos alelos de risco 148M contendo domínio de fosfolipase semelhante à patatina 3 (PNPLA3).

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Este estudo é um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, multicêntrico em participantes com NASH e estágio de fibrose entre F0 (sem fibrose) e F3 (fibrose em ponte) e que são portadores dos alelos de risco PNPLA3 148M.

O estudo será composto por:

  • Uma visita de pré-triagem opcional pode ser concluída para determinar o genótipo PNPLA3 e coletar dados básicos mínimos e os participantes que são portadores do(s) alelo(s) de risco PNPLA3 148M continuarão o estudo e entrarão no período de triagem.
  • Um Período de Triagem com um máximo de 60 dias.
  • Para participantes em todas as Coortes, o período de dosagem será de 8 semanas durante as quais os participantes residirão no local do estudo para a Dose 1 e a Dose 3. A Dose 1 fará com que os participantes residam no local do estudo desde o dia anterior à administração da intervenção do estudo (Dia -1) até pelo menos 2 dias após a administração da intervenção do estudo com alta no dia 3. A dose 2 será administrada no local do estudo no dia 29 sem pernoite. A dose 3 fará com que os participantes residam no local do estudo desde o dia anterior à administração da intervenção do estudo (Dia 56) até pelo menos 2 dias após a administração da intervenção do estudo com alta no Dia 59.
  • Cada participante será acompanhado por aproximadamente 15 semanas após a última dose.

O estudo será realizado em até 30 locais de estudo nos Estados Unidos (EUA) e em até 5 locais de estudo no México. Aproximadamente 80 participantes, incluindo participantes do sexo masculino e feminino sem potencial para engravidar, podem ser inscritos nas primeiras 4 coortes deste estudo para atingir uma meta de 56 a 64 participantes avaliáveis.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

74

Estágio

  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Locais de estudo

    • California
      • Chula Vista, California, Estados Unidos, 91911
        • Research Site
      • La Mesa, California, Estados Unidos, 91942
        • Research Site
      • Montclair, California, Estados Unidos, 91763
        • Research Site
      • San Diego, California, Estados Unidos, 92103
        • Research Site
    • Florida
      • Doral, Florida, Estados Unidos, 33166
        • Research Site
      • Hialeah, Florida, Estados Unidos, 33016
        • Research Site
      • Hialeah, Florida, Estados Unidos, 33014
        • Research Site
      • Miami Lakes, Florida, Estados Unidos, 33014
        • Research Site
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
        • Research Site
    • North Carolina
      • Morehead City, North Carolina, Estados Unidos, 28557
        • Research Site
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43213
        • Research Site
    • Pennsylvania
      • Hershey, Pennsylvania, Estados Unidos, 17033
        • Research Site
    • Texas
      • Arlington, Texas, Estados Unidos, 76012
        • Research Site
      • Dallas, Texas, Estados Unidos, 75203
        • Research Site
      • San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78229
        • Research Site
      • San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78215
        • Research Site

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos a 75 anos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

Para Coortes 1 a 3:

  • Um MRI-PDFF ≥7% e um dos seguintes:

    • Biópsia hepática anterior: Aceitável se realizada nos 3 anos anteriores para os estágios de fibrose F0 a F2, ou no 1 ano anterior para o estágio F3; ou
    • Resultados de imagens anteriores obtidos nos últimos 2 anos: Um MRE entre 2,55 kPa e 3,63 kPa, ou uma elastografia transiente controlada por vibração (VCTE) entre 7,1 kPa e 11,9 kPa;
  • Participantes homozigotos para rs738409 (PNPLA3 148M). A Coorte 2 inscreverá participantes heterozigotos para PNPLA3 148M.

Para Coorte 4:

• Um MRI-PDFF ≥ 7% e consentimento do participante para uma biópsia hepática.

  • Os participantes com suspeita ou confirmação de doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) ou NASH são elegíveis para a biópsia hepática de triagem se atenderem aos principais critérios de inclusão/exclusão do protocolo E tiverem um dos seguintes:

Alanina aminotransferase > Limite Superior do Normal (LSN), mas < 3 × LSN, OU Imagem demonstrando esteatose hepática incluindo parâmetro de atenuação (CAP) > 290dB/m, OU A Elastografia por ressonância magnética (MRE) entre 2,55 kPa e 3,63 kPa, ou uma vibração elastografia transitória controlada (VCTE) entre 7,1 kPa e 11,9 kPa.

  • Evidência histológica de NAFLD ou NASH com um NASH Activity Score (NAS) ≥ 3 (independente da pontuação da subcategoria) após biópsia hepática de triagem.
  • Participantes homozigotos para rs738409 (PNPLA3 148M).

Critério de exclusão:

  • Histórico de transplante de fígado ou colocação atual em uma lista de transplante de fígado (isso pode ser verificado na visita pré-triagem opcional).
  • História ou presença de doença hepática (com exceção de esteatose hepática, NASH) ou evidência de outras formas conhecidas de doença hepática crônica conhecida, como doença hepática alcoólica, hepatite B, cirrose biliar primária, cirrose esclerótica primária, hepatite autoimune, doença de Wilson, sobrecarga de ferro, deficiência de alfa-1-antitripsina, lesão hepática induzida por drogas, carcinoma hepatocelular conhecido ou suspeito (isso pode ser verificado na visita pré-triagem opcional).
  • Evidência histológica ou de imagem (MRE ou VCTE) de cirrose.
  • Participantes com história ou doença renal pré-existente, conforme definido abaixo:

    - taxa de filtração glomerular estimada < 60 mL/min/1,73 m^2 (calculado usando a fórmula da Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica)

  • Discrasias sanguíneas com risco aumentado de sangramento, incluindo púrpura trombocitopênica idiopática e púrpura trombocitopênica trombótica ou sintomas de risco aumentado de sangramento (sangramento frequente nas gengivas ou sangramento nasal).
  • História de sangramento importante ou alto risco de diátese hemorrágica.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
  • Mascaramento: Dobro

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Coorte 1
15 participantes receberão a dose 1 de AZD2693 e 5 participantes receberão placebo
Administração subcutânea de múltiplas doses ascendentes de AZD2693 em participantes com NASH e portadores do(s) alelo(s) de risco PNPLA3 148M.
Os participantes randomizados para placebo receberão o volume de dose correspondente da solução como participantes recebendo AZD2693 na mesma coorte
Experimental: Coorte 2
15 participantes receberão a dose 2 de AZD2693 e 5 participantes receberão placebo
Administração subcutânea de múltiplas doses ascendentes de AZD2693 em participantes com NASH e portadores do(s) alelo(s) de risco PNPLA3 148M.
Os participantes randomizados para placebo receberão o volume de dose correspondente da solução como participantes recebendo AZD2693 na mesma coorte
Experimental: Coorte 3
15 participantes receberão a dose 1 de AZD2693 e 5 participantes receberão placebo
Administração subcutânea de múltiplas doses ascendentes de AZD2693 em participantes com NASH e portadores do(s) alelo(s) de risco PNPLA3 148M.
Os participantes randomizados para placebo receberão o volume de dose correspondente da solução como participantes recebendo AZD2693 na mesma coorte
Experimental: Coorte 4
15 participantes receberão a dose 3 de AZD2693 e 5 participantes receberão placebo
Administração subcutânea de múltiplas doses ascendentes de AZD2693 em participantes com NASH e portadores do(s) alelo(s) de risco PNPLA3 148M.
Os participantes randomizados para placebo receberão o volume de dose correspondente da solução como participantes recebendo AZD2693 na mesma coorte

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Prazo
Número de participantes com eventos adversos
Prazo: Até 32 semanas (desde a triagem até a visita final)
Até 32 semanas (desde a triagem até a visita final)

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Prazo
Alteração absoluta desde o início até a Semana 8 e Semana 12 no conteúdo de gordura hepática (LFC)
Prazo: Linha de base (dia 1), semana 8, semana 12
Linha de base (dia 1), semana 8, semana 12
Alteração percentual desde o início até a semana 8 e semana 12 no teor de gordura hepática (LFC)
Prazo: Linha de base (dia 1), semana 8, semana 12
Linha de base (dia 1), semana 8, semana 12
Alteração absoluta da linha de base na Alanina Aminotransferase
Prazo: Até 32 semanas (da pré-triagem à visita final)
Até 32 semanas (da pré-triagem à visita final)
Alteração percentual da linha de base na Alanina Aminotransferase
Prazo: Até 32 semanas (da pré-triagem à visita final)
Até 32 semanas (da pré-triagem à visita final)
Alteração absoluta da linha de base na Aspartato Aminotransferase
Prazo: Até 32 semanas (da pré-triagem à visita final)
Até 32 semanas (da pré-triagem à visita final)
Alteração percentual desde a linha de base na Aspartato Aminotransferase
Prazo: Até 32 semanas (da pré-triagem à visita final)
Até 32 semanas (da pré-triagem à visita final)
Alteração absoluta da linha de base na gama glutamil transferase
Prazo: Até 32 semanas (da pré-triagem à visita final)
Até 32 semanas (da pré-triagem à visita final)
Alteração percentual da linha de base na gama glutamil transferase
Prazo: Até 32 semanas (da pré-triagem à visita final)
Até 32 semanas (da pré-triagem à visita final)
Alteração absoluta da linha de base na pontuação de Fibrose Hepática Aprimorada (ELF)
Prazo: Até 32 semanas (da pré-triagem à visita final)
Até 32 semanas (da pré-triagem à visita final)
Mudança percentual da linha de base na pontuação ELF
Prazo: Até 32 semanas (da pré-triagem à visita final)
Até 32 semanas (da pré-triagem à visita final)
Alteração absoluta desde a linha de base no biomarcador farmacodinâmico plasmático
Prazo: Dias 1, 8, 29, 36, 50, 64 e 78
Dias 1, 8, 29, 36, 50, 64 e 78
Alteração percentual desde a linha de base no biomarcador farmacodinâmico plasmático
Prazo: Dias 1, 8, 29, 36, 50, 64 e 78
Dias 1, 8, 29, 36, 50, 64 e 78
Alteração absoluta da linha de base em biomarcadores específicos da doença
Prazo: Dias 1, 8, 29, 36, 50, 64 e 78
Dias 1, 8, 29, 36, 50, 64 e 78
Alteração percentual da linha de base em biomarcadores específicos da doença
Prazo: Dias 1, 8, 29, 36, 50, 64 e 78
Dias 1, 8, 29, 36, 50, 64 e 78
Alteração absoluta do β-hidroxibutirato basal e perfil lipídico
Prazo: Dias 1, 8, 29, 36, 50, 64 e 78
Dias 1, 8, 29, 36, 50, 64 e 78
Alteração percentual do β-hidroxibutirato basal e perfil lipídico
Prazo: Dias 1, 8, 29, 36, 50, 64 e 78
Dias 1, 8, 29, 36, 50, 64 e 78
Concentração máxima de droga no plasma observada (Cmax)
Prazo: Dia 1 ao Dia 162
Dia 1 ao Dia 162
Tempo para atingir a concentração plasmática máxima observada (tmax)
Prazo: Dia 1 ao Dia 162
Dia 1 ao Dia 162
Constante de taxa de eliminação terminal, estimada por regressão log-linear de mínimos quadrados da parte terminal da curva concentração-tempo (λz)
Prazo: Dia 1 ao Dia 162
Dia 1 ao Dia 162
Meia-vida de eliminação terminal aparente associada à inclinação terminal (λz) da curva concentração-tempo semi-logarítmica, estimada como (ln2)/λz (t½λz)
Prazo: Dia 1 ao Dia 162
Dia 1 ao Dia 162
Área sob a curva de concentração plasmática-tempo desde o tempo zero até 48 horas após a dosagem (AUC(0-48h))
Prazo: Dia 1 ao Dia 162
Dia 1 ao Dia 162
Área sob a curva de concentração plasmática desde o tempo zero até o momento da última concentração quantificável do analito (AUClast)
Prazo: Dia 1 ao Dia 162
Dia 1 ao Dia 162
Área sob a curva concentração-tempo desde o tempo zero extrapolado até o infinito. AUC é estimada por AUClast + Clast/λz onde Clast é a última concentração quantificável observada (AUC)
Prazo: Dia 1 ao Dia 162
Dia 1 ao Dia 162
Depuração corporal total aparente da droga do plasma após administração extravascular calculada como Dose/AUC (CL/F)
Prazo: Dia 1 ao Dia 162
Dia 1 ao Dia 162
Tempo médio de residência (MRT)
Prazo: Dia 1 ao Dia 162
Dia 1 ao Dia 162
Tempo de atraso entre a administração do medicamento e a primeira concentração observada no plasma (tlag)
Prazo: Dia 1 ao Dia 162
Dia 1 ao Dia 162
Volume aparente de distribuição do fármaco original na fase terminal (administração extravascular), estimado pela divisão da depuração aparente (CL/F) por λz (Vz/F)
Prazo: Dia 1 ao Dia 162
Dia 1 ao Dia 162
Área sob a curva de concentração plasmática-tempo desde o momento zero até o momento da última concentração quantificável do analito dividida pela dose administrada (AUCúltimo/D)
Prazo: Dia 1 ao Dia 162
Dia 1 ao Dia 162
Área sob a curva de concentração plasmática-tempo desde o tempo zero extrapolado até o infinito dividido pela dose administrada (AUC/D)
Prazo: Dia 1 ao Dia 162
Dia 1 ao Dia 162
Concentração plasmática máxima observada dividida pela dose administrada (Cmax/D)
Prazo: Dia 1 ao Dia 162
Dia 1 ao Dia 162
Hora da última concentração quantificável (tlast)
Prazo: Dia 1 ao Dia 162
Dia 1 ao Dia 162
Concentração máxima de droga no plasma observada no estado estacionário (Cssmax)
Prazo: Dia 1 ao Dia 162
Dia 1 ao Dia 162
Concentração mínima de droga observada no estado estacionário (Cssmin)
Prazo: Dia 1 ao Dia 162
Dia 1 ao Dia 162
Tempo para atingir a concentração plasmática máxima observada no estado estacionário (tssmax)
Prazo: Dia 1 ao Dia 162
Dia 1 ao Dia 162
Área sob a curva concentração-tempo no intervalo de dose (AUCss)
Prazo: Dia 1 ao Dia 162
Dia 1 ao Dia 162
Depuração total aparente do fármaco do plasma após administração extravascular calculada como Dose/AUCss (CLss/F)
Prazo: Dia 1 ao Dia 162
Dia 1 ao Dia 162
Área sob a curva de concentração plasmática-tempo desde o tempo zero extrapolado até o infinito dividido pela dose administrada (AUCss/D)
Prazo: Dia 1 ao Dia 162
Dia 1 ao Dia 162
Concentração plasmática máxima observada dividida pela dose administrada (Cssmax/D)
Prazo: Dia 1 ao Dia 162
Dia 1 ao Dia 162
Taxa de acumulação baseada em Cmax (RacCmax)
Prazo: Dia 1 ao Dia 162
Dia 1 ao Dia 162
Taxa de acumulação baseada em AUC (RacAUC)
Prazo: Dia 1 ao Dia 162
Dia 1 ao Dia 162
Parâmetro de mudança temporal na exposição sistêmica (TCP)
Prazo: Dia 1 ao Dia 162
Dia 1 ao Dia 162
Quantidade de analito excretado na urina do tempo t1 a t2 (Ae(t1-t2))
Prazo: Dia 1 e Dia 57: Pré-dose e entre 0-6 horas, 6-12 horas, 12-24 horas, 24-36 horas e 36-48 horas após a dose
Dia 1 e Dia 57: Pré-dose e entre 0-6 horas, 6-12 horas, 12-24 horas, 24-36 horas e 36-48 horas após a dose
Quantidade cumulativa de analito excretado desde o tempo zero até o último intervalo de amostragem (Ae(0-último))
Prazo: Dia 1 e Dia 57: Pré-dose e entre 0-6 horas, 6-12 horas, 12-24 horas, 24-36 horas e 36-48 horas após a dose
Dia 1 e Dia 57: Pré-dose e entre 0-6 horas, 6-12 horas, 12-24 horas, 24-36 horas e 36-48 horas após a dose
Fração da dose excretada inalterada na urina do tempo t1 a t2 (fe(t1-t2))
Prazo: Dia 1 e Dia 57: Pré-dose e entre 0-6 horas, 6-12 horas, 12-24 horas, 24-36 horas e 36-48 horas após a dose
Dia 1 e Dia 57: Pré-dose e entre 0-6 horas, 6-12 horas, 12-24 horas, 24-36 horas e 36-48 horas após a dose
Fração cumulativa (%) da dose excretada inalterada na urina desde o tempo zero até o último ponto de tempo medido (fe(0-último))
Prazo: Dia 1 e Dia 57: Pré-dose e entre 0-6 horas, 6-12 horas, 12-24 horas, 24-36 horas e 36-48 horas após a dose
Dia 1 e Dia 57: Pré-dose e entre 0-6 horas, 6-12 horas, 12-24 horas, 24-36 horas e 36-48 horas após a dose
Depuração renal do fármaco do plasma, estimada pela divisão de Ae(0-t) por AUC(0-t) onde o intervalo 0-t é o mesmo para Ae e AUC (CLR)
Prazo: Dia 1 e Dia 57: Pré-dose e entre 0-6 horas, 6-12 horas, 12-24 horas, 24-36 horas e 36-48 horas após a dose
Dia 1 e Dia 57: Pré-dose e entre 0-6 horas, 6-12 horas, 12-24 horas, 24-36 horas e 36-48 horas após a dose
Mudança do placebo para a Semana 10 no ácido ribonucléico mensageiro PNPLA3 (mRNA) e na expressão da proteína (somente Coorte 4)
Prazo: Semana 10
Semana 10
Alteração da linha de base até a Semana 10 no mRNA de PNPLA3 e na expressão de proteínas (somente Coorte 4)
Prazo: Linha de base, Semana 10
Linha de base, Semana 10

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Colaboradores

Investigadores

  • Investigador principal: Rohit Loomba, MD, MHSc, Director, NAFLD Research Center Director of Hepatology, Professor of Medicine Vice Chief, Division of Gastroenterology University of California at San Diego ACTRI Building, 1W202 9500 Gilman Drive La Jolla, CA, 92037-0887

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

6 de novembro de 2020

Conclusão Primária (Real)

18 de dezembro de 2023

Conclusão do estudo (Real)

18 de dezembro de 2023

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

6 de julho de 2020

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

21 de julho de 2020

Primeira postagem (Real)

23 de julho de 2020

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Estimado)

17 de janeiro de 2024

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

16 de janeiro de 2024

Última verificação

1 de janeiro de 2024

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

SIM

Descrição do plano IPD

Pesquisadores qualificados podem solicitar acesso a dados anônimos de pacientes individuais do grupo AstraZeneca de ensaios clínicos patrocinados por empresas por meio do portal de solicitação. Todas as solicitações serão avaliadas de acordo com o compromisso de divulgação AZ:

https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure. Sim, indica que AZ está aceitando solicitações de IPD, mas isso não significa que todas as solicitações serão compartilhadas.

Prazo de Compartilhamento de IPD

A AstraZeneca atenderá ou excederá a disponibilidade de dados de acordo com os compromissos assumidos com os Princípios de Compartilhamento de Dados Farmacêuticos da EFPIA. Para obter detalhes sobre nossos cronogramas, consulte novamente nosso compromisso de divulgação em https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.

Critérios de acesso de compartilhamento IPD

Quando uma solicitação for aprovada, a AstraZeneca fornecerá acesso aos dados individuais não identificados no nível do paciente em uma ferramenta patrocinada aprovada. O Contrato de Compartilhamento de Dados assinado (contrato não negociável para acessadores de dados) deve estar em vigor antes de acessar as informações solicitadas. Além disso, todos os usuários precisarão aceitar os termos e condições do SAS MSE para obter acesso. Para obter detalhes adicionais, consulte as declarações de divulgação em https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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