Een studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, PK en PD van AZD2693 te beoordelen bij niet-alcoholische steatohepatitispatiënten

Inclusiecriteria:

Voor cohorten 1 tot 3:

• Een MRI-PDFF ≥7% en een van de volgende:

  • Eerdere leverbiopsie: Aanvaardbaar indien genomen in de voorgaande 3 jaar voor fibrosestadia F0 tot F2, of binnen het voorgaande 1 jaar voor stadium F3; of
  • Eerdere beeldvormingsresultaten van de afgelopen 2 jaar: een MRE tussen 2,55 kPa en 3,63 kPa, of een vibratiegecontroleerde voorbijgaande elastografie (VCTE) tussen 7,1 kPa en 11,9 kPa;
• Deelnemers die homozygoot zijn voor rs738409 (PNPLA3 148M). Cohort 2 zal deelnemers inschrijven die heterozygoot zijn voor PNPLA3 148M.

Voor cohort 4:

• Een MRI-PDFF ≥ 7% en toestemming van de deelnemer voor een leverbiopsie.

• Deelnemers met vermoedelijke of bevestigde niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) of NASH komen in aanmerking voor de Screening leverbiopsie als ze voldoen aan de belangrijkste criteria voor opname/uitsluiting van het protocol EN een van de volgende kenmerken hebben:

Alanineaminotransferase > Bovengrens van normaal (ULN) maar < 3 × ULN, OF Beeldvorming die hepatische steatose aantoont inclusief verzwakkingsparameter (CAP) > 290 dB/m, OF Een magnetische resonantie-elastografie (MRE) tussen 2,55 kPa en 3,63 kPa, of een trilling -gecontroleerde voorbijgaande elastografie (VCTE) tussen 7,1 kPa en 11,9 kPa.

• Histologisch bewijs van NAFLD of NASH met een NASH Activity Score (NAS) ≥ 3 (onafhankelijk van subcategoriescore) na screening van leverbiopsie.
• Deelnemers die homozygoot zijn voor rs738409 (PNPLA3 148M).

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van levertransplantatie, of huidige plaatsing op een levertransplantatielijst (dit kan worden gecontroleerd tijdens het optionele pre-screeningbezoek).
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van leverziekte (met uitzondering van hepatische steatose, NASH) of bewijs van andere bekende vormen van bekende chronische leverziekte zoals alcoholische leverziekte, hepatitis B, primaire biliaire cirrose, primaire sclerotische cirrose, auto-immuunhepatitis, ziekte van Wilson, ijzerstapeling, alfa-1-antitrypsinedeficiëntie, door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging, bekend of vermoed hepatocellulair carcinoom (dit kan worden gecontroleerd tijdens het optionele pre-screeningbezoek).
• Histologisch of beeldvormend (MRE of VCTE) bewijs van cirrose.

• Deelnemers met een voorgeschiedenis of reeds bestaande nierziekte, zoals hieronder gedefinieerd:

  - geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 60 ml/min/1,73 m^2 (berekend met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-formule)

• Bloeddyscrasieën met een verhoogd risico op bloedingen, waaronder idiopathische trombocytopenische purpura en trombotische trombocytopenische purpura of symptomen van een verhoogd risico op bloedingen (vaak bloedend tandvlees of neusbloedingen).
• Geschiedenis van een ernstige bloeding of een hoog risico op bloedingsdiathese.