Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la PK e la PD di AZD2693 nei pazienti con steatoepatite non alcolica

Criterio di inclusione:

Per le coorti da 1 a 3:

• Un MRI-PDFF ≥7% e uno dei seguenti:

  • Biopsia epatica precedente: accettabile se eseguita nei 3 anni precedenti per gli stadi di fibrosi da F0 a F2, o entro il precedente 1 anno per lo stadio F3; o
  • Risultati di imaging precedenti acquisiti nei 2 anni precedenti: un MRE tra 2,55 kPa e 3,63 kPa o un'elastografia transitoria controllata da vibrazioni (VCTE) tra 7,1 kPa e 11,9 kPa;
• Partecipanti omozigoti per rs738409 (PNPLA3 148M). La coorte 2 registrerà i partecipanti che sono eterozigoti per PNPLA3 148M.

Per la coorte 4:

• Un MRI-PDFF ≥ 7% e il consenso del partecipante per una biopsia epatica.

• I partecipanti con sospetta o confermata steatosi epatica non alcolica (NAFLD) o NASH sono idonei per la biopsia epatica di screening se soddisfano i principali criteri di inclusione/esclusione del protocollo E hanno uno dei seguenti:

Alanina aminotransferasi > Limite superiore della norma (ULN) ma < 3 × ULN, O Imaging che dimostra steatosi epatica incluso parametro di attenuazione (CAP) > 290 dB/m, OPPURE Elastografia a risonanza magnetica (MRE) tra 2,55 kPa e 3,63 kPa, o una vibrazione elastografia transitoria controllata (VCTE) tra 7,1 kPa e 11,9 kPa.

• Evidenza istologica di NAFLD o NASH con un punteggio di attività NASH (NAS) ≥ 3 (indipendente dal punteggio di sottocategoria) dopo la biopsia epatica di screening.
• Partecipanti omozigoti per rs738409 (PNPLA3 148M).

Criteri di esclusione:

• Storia del trapianto di fegato o posizione attuale in un elenco di trapianti di fegato (questo può essere verificato durante la visita di pre-screening facoltativa).
• Anamnesi o presenza di malattia epatica (ad eccezione della steatosi epatica, NASH) o evidenza di altre forme note di malattia epatica cronica nota come malattia epatica alcolica, epatite B, cirrosi biliare primaria, cirrosi sclerotica primaria, epatite autoimmune, malattia di Wilson, sovraccarico di ferro, carenza di alfa-1-antitripsina, danno epatico indotto da farmaci, carcinoma epatocellulare noto o sospetto (questo può essere verificato durante la visita di pre-screening facoltativa).
• Evidenza istologica o di imaging (MRE o VCTE) di cirrosi.

• - Partecipanti con storia o malattia renale preesistente, come definito di seguito:

  - velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 mL/min/1,73 m^2 (calcolato usando la formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)

• Discrasie ematiche con aumentato rischio di sanguinamento incluse porpora trombocitopenica idiopatica e porpora trombotica trombocitopenica o sintomi di aumentato rischio di sanguinamento (sanguinamento frequente delle gengive o epistassi).
• Storia di sanguinamento maggiore o diatesi emorragica ad alto rischio.