Estudo em ALL adulto Ph-positivo (EWALL-Ph-03)

A leucemia linfoblástica aguda (LLA) se desenvolve quando um certo tipo de célula imatura da medula óssea chamada linfoblasto se torna maligno, resultando em crescimento descontrolado e supressão do desenvolvimento normal das células sanguíneas. As células blásticas leucêmicas se acumulam na medula óssea e no sangue e podem envolver outros órgãos, como o sistema nervoso central (SNC). O subtipo mais frequente de ALL observado em adultos é causado por uma aberração genética chamada cromossomo Filadélfia (Ph) e, portanto, é referido como Ph+ ALL. Neste tipo de ALL, um gene chamado BCR e um gene chamado ABL são fundidos por um processo conhecido como translocação. Isso leva à formação de um gene atípico chamado BCR-ABL e à formação de uma proteína conhecida como oncoproteína BCR-ABL. Essa proteína, chamada de tirosina quinase, ativa e interrompe muitas vias de sinalização na célula e é diretamente responsável pelo desenvolvimento de Ph+ ALL, que é um dos tipos mais agressivos de leucemia.

As opções de tratamento para Ph+ ALL foram muito melhoradas por uma família de medicamentos chamados inibidores de tirosina quinase (TKI), que se ligam a - e bloqueiam a atividade - da BCR-ABL quinase. O primeiro desses medicamentos a ser desenvolvido é chamado imatinib (nome comercial glivec), que se tornou um componente padrão da terapia para Ph+ ALL em todo o mundo, geralmente combinado com esteróides e/ou quimioterapia citotóxica normalmente usada para ALL. Na grande maioria dos pacientes, esse tratamento é inicialmente capaz de reduzir a carga da doença a um nível muito baixo (remissão completa). Infelizmente, as células leucêmicas acabam se tornando resistentes ao imatinibe, fazendo com que a doença reapareça (recaída). Um mecanismo comumente observado de resistência ao TKI é o desenvolvimento de mutações no gene BCR-ABL, fazendo com que o fármaco não consiga mais se ligar à quinase, levando à sua reativação. Por esse motivo, o transplante de células-tronco de um irmão ou doador não aparentado é considerado o tratamento mais eficaz para alcançar a cura.

Nos últimos anos, TKI de 2ª geração (dasatinibe e nilotinibe), que são mais ativos que o imatinibe, foram testados em ensaios clínicos em pacientes com Ph+ ALL. Embora esses TKI mais recentes mostrem atividade contra BCR-ABL mutado não inibido por imatinibe, os mesmos mecanismos básicos de resistência se aplicam a essas drogas e não demonstraram resultar em sobrevida substancialmente mais longa do que o imatinibe. Em particular, uma mutação BCR-ABL conhecida como T315I foi reconhecida por causar resistência a todos os TKI aprovados de 1ª e 2ª geração.

Mais recentemente, um TKI de 3ª geração altamente potente chamado ponatinib foi desenvolvido e é o único TKI aprovado que demonstrou ser ativo contra o T315I e todas as outras mutações de resistência. Estudos iniciais combinando ponatinibe com quimioterapia mostraram taxas de resposta excelentes e sobrevida promissora em pacientes adultos com LLA Ph+ recém-diagnosticada. No entanto, neste grupo de doentes, o ponatinib ainda não foi diretamente comparado com qualquer um dos outros medicamentos e pode haver um risco moderadamente aumentado de eventos adversos vasculares e cardíacos, como ataques cardíacos, acidentes vasculares cerebrais ou trombose.

Com base nos dados existentes, o ponatinibe é uma grande promessa para o tratamento de Ph+ ALL, mas sua superioridade sobre a terapia padrão baseada em imatinibe em termos de eficácia e segurança a longo prazo precisa ser comprovada.

O principal objetivo deste estudo é determinar se o ponatinibe é superior ao imatinibe quando combinado com a mesma quimioterapia considerada padrão para pacientes idosos com Ph+ ALL. A hipótese do estudo é que uma proporção maior de pacientes no braço do ponatinibe alcançará uma resposta profunda (molecular) e que a sobrevida sem recidiva da leucemia será superior. Os efeitos colaterais, segurança e tolerabilidade dos dois regimes de tratamento também serão comparados.

Uma segunda questão experimental irá explorar se a quimioterapia pode ser omitida do regime de tratamento, substituindo-a por um medicamento imunoterápico chamado blinatumomab. Trata-se de um tipo de anticorpo que ativa as próprias células imunes do paciente (células T) e as direciona para as células leucêmicas, que são então destruídas. Este tipo de tratamento tem sido muito eficaz em pacientes com LLA que não responderam ou retornaram após outros tipos de terapia, e foi aprovado na UE e nos EUA como terapia de resgate para LLA. Ao combinar dois tipos muito diferentes de terapia direcionada, o TKI ponatinib e o anticorpo blinatumomab, esperamos oferecer uma terapia altamente eficaz para Ph+ ALL, eliminando a toxicidade da quimioterapia.

Para poder comparar esses tratamentos, os pacientes serão atribuídos aleatoriamente aos três braços de tratamento em uma proporção de 1:1:1, ou seja, a probabilidade de ser atribuído a cada um dos grupos de tratamento é a mesma. A duração total do tratamento do estudo será de 2 anos, seguido de tratamento apenas com o TKI.