成人 Ph 阳性 ALL 研究 (EWALL-Ph-03)

急性淋巴细胞白血病 (ALL) 在称为淋巴母细胞的某种类型的未成熟骨髓细胞发生恶性变化时发生，导致不受控制的生长和正常血细胞发育的抑制。 白血病原始细胞积聚在骨髓和血液中，并可能累及其他器官，例如中枢神经系统 (CNS)。 在成人中观察到的最常见的 ALL 亚型是由称为费城 (Ph) 染色体的遗传畸变引起的，因此称为 Ph+ ALL。 在这种类型的 ALL 中，称为 BCR 的基因和称为 ABL 的基因通过称为易位的过程融合。 这导致称为 BCR-ABL 的非典型基因的形成和称为 BCR-ABL 癌蛋白的蛋白质的形成。 这种蛋白质是一种所谓的酪氨酸激酶，可激活和破坏细胞中的许多信号通路，并直接导致 Ph+ ALL 的发展，Ph+ ALL 是最具侵袭性的白血病类型之一。

一系列称为酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的药物大大改善了 Ph+ ALL 的治疗选择，这些药物可与 BCR-ABL 激酶结合并阻断其活性。 第一种被开发的药物称为伊马替尼（商品名 glivec），它已成为全世界 Ph+ ALL 治疗的标准组成部分，通常与通常用于 ALL 的类固醇和/或细胞毒性化疗联合使用。 在绝大多数患者中，这种治疗最初能够将疾病负担降低到非常低的水平（完全缓解）。 不幸的是，白血病细胞最终对伊马替尼产生耐药性，导致疾病再次出现（复发）。 常见的 TKI 耐药机制是 BCR-ABL 基因发生突变，导致药物不再与激酶结合，导致其重新激活。 出于这个原因，来自兄弟姐妹或无关供体的干细胞移植被认为是实现治愈的最有效治疗方法。

在过去几年中，比伊马替尼更具活性的第二代 TKI（达沙替尼和尼罗替尼）已经在 Ph+ ALL 患者的临床试验中进行了测试。 尽管这些较新的 TKI 对伊马替尼不抑制的突变 BCR-ABL 显示出活性，但相同的基本耐药机制也适用于这些药物，并且没有显示它们比伊马替尼具有更长的生存期。 特别是，一种称为 T315I 的 BCR-ABL 突变已被确认会导致对所有批准的第一代和第二代 TKI 产生耐药性。

最近，已开发出一种名为 ponatinib 的高效第三代 TKI，它是唯一一种被证明对 T315I 和所有其他耐药突变具有活性的获批 TKI。 普纳替尼与化疗相结合的初步研究表明，新诊断的 Ph+ ALL 成年患者具有出色的反应率和有希望的生存期。 然而，在这组患者中，普纳替尼尚未与任何其他药物进行直接比较，血管和心脏不良事件的风险可能会适度增加，例如心脏病发作、中风或血栓形成。

根据现有数据，ponatinib 显示出治疗 Ph+ ALL 的巨大前景，但其在长期疗效和安全性方面优于基于伊马替尼的标准疗法的优势需要得到证实。

本试验的主要目的是确定普纳替尼与被认为是老年 Ph+ ALL 患者标准的相同化疗联合使用时是否优于伊马替尼。 研究假设是普纳替尼组中更大比例的患者将实现深度（分子）反应，并且无白血病复发的生存率更高。 还将比较两种治疗方案的副作用、安全性和耐受性。

第二个试验问题将探讨是否可以通过用一种名为 blinatumomab 的免疫治疗药物代替化疗来从治疗方案中省略化疗。 这是一种抗体，可激活患者自身的免疫细胞（T 细胞）并将其引导至白血病细胞，然后将其破坏。 这种类型的治疗对其他类型治疗后无反应或复发的 ALL 患者非常有效，并已在欧盟和美国批准作为 ALL 的挽救治疗。 通过结合两种截然不同的靶向治疗，TKI ponatinib 和抗体 blinatumomab，我们希望为 Ph+ ALL 提供高效治疗，同时消除化疗的毒性。

为了能够比较这些治疗，患者将以 1:1:1 的比例随机分配到三个治疗组，即分配到每个治疗组的可能性是相同的。 研究治疗的总持续时间为 2 年，然后单独使用 TKI 进行治疗。