Étude dans la LAL Ph-positive chez l'adulte (EWALL-Ph-03)

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) se développe lorsqu'un certain type de cellule immature de la moelle osseuse appelée lymphoblaste devient malin, entraînant une croissance incontrôlée et la suppression du développement normal des cellules sanguines. Les cellules blastiques leucémiques s'accumulent dans la moelle osseuse et le sang et peuvent impliquer d'autres organes tels que le système nerveux central (SNC). Le sous-type de LAL le plus fréquemment observé chez les adultes est causé par une aberration génétique appelée chromosome de Philadelphie (Ph) et est donc appelé LAL Ph+. Dans ce type de LAL, un gène appelé BCR et un gène appelé ABL sont fusionnés par un processus appelé translocation. Cela conduit à la formation d'un gène atypique appelé BCR-ABL et à la formation d'une protéine connue sous le nom d'oncoprotéine BCR-ABL. Cette protéine, appelée tyrosine kinase, active et perturbe de nombreuses voies de signalisation dans la cellule et est directement responsable du développement de la LAL Ph+, qui est l'un des types de leucémie les plus agressifs.

Les options de traitement de la LAL Ph+ ont été grandement améliorées par une famille de médicaments appelés inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI), qui se lient à - et bloquent l'activité de - la kinase BCR-ABL. Le premier de ces médicaments à être développé est appelé imatinib (nom de marque glivec), qui est devenu un composant standard du traitement de la LAL Ph+ dans le monde, généralement associé à des stéroïdes et/ou à une chimiothérapie cytotoxique généralement utilisée pour la LAL. Chez la grande majorité des patients, ce traitement est initialement capable de réduire le fardeau de la maladie à un niveau très bas (rémission complète). Malheureusement, les cellules leucémiques finissent par devenir résistantes à l'imatinib, provoquant la réapparition de la maladie (rechute). Un mécanisme de résistance au TKI couramment observé est le développement de mutations dans le gène BCR-ABL, à la suite desquelles le médicament ne peut plus se lier à la kinase, entraînant sa réactivation. Pour cette raison, la greffe de cellules souches d'un frère ou d'une sœur ou d'un donneur non apparenté est considérée comme le traitement le plus efficace pour obtenir la guérison.

Au cours des deux dernières années, des ITK de 2e génération (Dasatinib et Nilotinib), plus actifs que l'imatinib, ont été testés dans des essais cliniques chez des patients atteints de LAL Ph+. Bien que ces nouveaux ITK montrent une activité vis-à-vis des BCR-ABL mutés non inhibés par l'imatinib, les mêmes mécanismes de base de résistance s'appliquent à ces médicaments, et il n'a pas été démontré qu'ils entraînent une survie sensiblement plus longue que l'imatinib. En particulier, une mutation BCR-ABL connue sous le nom de T315I a été reconnue comme provoquant une résistance à tous les ITK approuvés de 1ère et 2ème génération.

Plus récemment, un TKI de 3e génération très puissant appelé ponatinib a été développé et est le seul TKI approuvé qui s'est avéré actif contre le T315I et toutes les autres mutations de résistance. Les premières études associant le ponatinib à la chimiothérapie ont montré d'excellents taux de réponse et une survie prometteuse chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée. Cependant, dans ce groupe de patients, le ponatinib n'a pas encore été directement comparé à l'un des autres médicaments, et il peut y avoir un risque modérément accru d'événements indésirables vasculaires et cardiaques, tels que crises cardiaques, accidents vasculaires cérébraux ou thrombose.

Sur la base des données existantes, le ponatinib est très prometteur pour le traitement de la LAL Ph+, mais sa supériorité sur le traitement standard à base d'imatinib en termes d'efficacité et de sécurité à long terme doit être prouvée.

L'objectif principal de cet essai est de déterminer si le ponatinib est supérieur à l'imatinib lorsqu'il est associé à la même chimiothérapie qui est considérée comme la norme pour les patients âgés atteints de LAL Ph+. L'hypothèse de l'étude est qu'une plus grande proportion de patients dans le bras ponatinib obtiendra une réponse (moléculaire) profonde et que la survie sans rechute de leucémie sera supérieure. Les effets secondaires, l'innocuité et la tolérabilité des deux schémas thérapeutiques seront également comparés.

Une deuxième question d'essai explorera si la chimiothérapie peut être omise du schéma thérapeutique en la remplaçant par un médicament immunothérapeutique appelé blinatumomab. Il s'agit d'un type d'anticorps qui active les propres cellules immunitaires du patient (cellules T) et les dirige vers les cellules leucémiques, qui sont ensuite détruites. Ce type de traitement a été très efficace chez les patients atteints de LAL qui n'ont pas répondu ou sont revenus après d'autres types de traitement, et a été approuvé dans l'UE et aux États-Unis comme traitement de sauvetage pour la LAL. En combinant deux types très différents de thérapies ciblées, le ponatinib TKI et l'anticorps blinatumomab, nous espérons offrir une thérapie très efficace pour la LAL Ph+ tout en éliminant la toxicité de la chimiothérapie.

Pour pouvoir comparer ces traitements, les patients seront assignés au hasard aux trois bras de traitement dans un rapport 1:1:1, c'est-à-dire que la probabilité d'être assigné à chacun des groupes de traitement est la même. La durée globale du traitement de l'étude sera de 2 ans, suivi d'un traitement avec l'ITK seul.