Studie an erwachsener Ph-positiver ALL (EWALL-Ph-03)

Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) entsteht, wenn eine bestimmte Art von unreifen Knochenmarkszellen, die Lymphoblasten genannt werden, bösartig werden, was zu einem unkontrollierten Wachstum und einer Unterdrückung der normalen Entwicklung von Blutzellen führt. Leukämische Blastenzellen sammeln sich im Knochenmark und Blut an und können andere Organe wie das Zentralnervensystem (ZNS) betreffen. Der häufigste Subtyp der ALL, der bei Erwachsenen beobachtet wird, wird durch eine genetische Aberration namens Philadelphia (Ph)-Chromosom verursacht und wird daher als Ph+ ALL bezeichnet. Bei dieser Art von ALL werden ein Gen namens BCR und ein Gen namens ABL durch einen als Translokation bekannten Prozess verschmolzen. Dies führt zur Bildung eines atypischen Gens namens BCR-ABL und zur Bildung eines Proteins, das als BCR-ABL-Onkoprotein bekannt ist. Dieses Protein, eine sogenannte Tyrosinkinase, aktiviert und stört viele Signalwege in der Zelle und ist direkt verantwortlich für die Entstehung von Ph+ ALL, einer der aggressivsten Leukämieformen.

Die Behandlungsoptionen für Ph+ ALL wurden durch eine Familie von Medikamenten namens Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), die an die BCR-ABL-Kinase binden und deren Aktivität blockieren, erheblich verbessert. Das erste dieser Medikamente, das entwickelt wird, heißt Imatinib (Markenname Glivec), das weltweit zu einem Standardbestandteil der Therapie von Ph+ ALL geworden ist, normalerweise in Kombination mit Steroiden und/oder einer zytotoxischen Chemotherapie, die typischerweise für ALL verwendet wird. Bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten ist diese Behandlung zunächst in der Lage, die Krankheitslast auf ein sehr niedriges Niveau zu reduzieren (komplette Remission). Leider werden die Leukämiezellen schließlich resistent gegen Imatinib, wodurch die Krankheit erneut auftritt (Rückfall). Ein häufig beobachteter Resistenzmechanismus gegen TKI ist die Entwicklung von Mutationen im BCR-ABL-Gen, wodurch das Medikament nicht mehr an die Kinase binden kann, was zu ihrer Reaktivierung führt. Aus diesem Grund gilt die Stammzelltransplantation von einem Geschwisterkind oder einem nicht verwandten Spender als die wirksamste Behandlung, um eine Heilung zu erreichen.

In den letzten Jahren wurden TKI der 2. Generation (Dasatinib und Nilotinib), die wirksamer als Imatinib sind, in klinischen Studien bei Patienten mit Ph+ ALL getestet. Obwohl diese neueren TKI eine Aktivität gegenüber mutiertem BCR-ABL zeigen, die nicht durch Imatinib gehemmt wird, gelten die gleichen grundlegenden Resistenzmechanismen für diese Medikamente, und es wurde nicht gezeigt, dass sie zu einer wesentlich längeren Überlebenszeit als Imatinib führen. Insbesondere eine als T315I bekannte BCR-ABL-Mutation wurde als Ursache für eine Resistenz gegen alle zugelassenen TKI der 1. und 2. Generation erkannt.

Vor kurzem wurde ein hochpotenter TKI der 3. Generation namens Ponatinib entwickelt, der einzige zugelassene TKI, der nachweislich gegen T315I und alle anderen Resistenzmutationen aktiv ist. Erste Studien zur Kombination von Ponatinib mit Chemotherapie haben hervorragende Ansprechraten und vielversprechende Überlebensraten bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL gezeigt. In dieser Patientengruppe wurde Ponatinib jedoch noch nicht direkt mit einem der anderen Arzneimittel verglichen, und es kann ein mäßig erhöhtes Risiko für vaskuläre und kardiale Nebenwirkungen wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder Thrombose bestehen.

Basierend auf den vorhandenen Daten ist Ponatinib sehr vielversprechend für die Behandlung von Ph+ ALL, aber seine Überlegenheit gegenüber der Standardtherapie auf Imatinib-Basis in Bezug auf langfristige Wirksamkeit und Sicherheit muss nachgewiesen werden.

Der Hauptzweck dieser Studie besteht darin festzustellen, ob Ponatinib Imatinib überlegen ist, wenn es mit derselben Chemotherapie kombiniert wird, die als Standard für ältere Patienten mit Ph+ ALL gilt. Die Studienhypothese ist, dass ein größerer Anteil der Patienten im Ponatinib-Arm ein tiefes (molekulares) Ansprechen erreichen wird und dass das Überleben ohne Leukämie-Rückfall überlegen sein wird. Die Nebenwirkungen, Sicherheit und Verträglichkeit der beiden Behandlungsschemata werden ebenfalls verglichen.

In einer zweiten Studienfrage wird untersucht, ob die Chemotherapie aus dem Behandlungsschema weggelassen werden kann, indem sie durch ein Immuntherapeutikum namens Blinatumomab ersetzt wird. Dabei handelt es sich um eine Art Antikörper, der die eigenen Immunzellen (T-Zellen) des Patienten aktiviert und sie zu den Leukämiezellen lenkt, die dann zerstört werden. Diese Art der Behandlung war bei Patienten mit ALL, die auf andere Therapieformen nicht ansprachen oder wiederkehrten, sehr wirksam und wurde in der EU und den USA als Salvage-Therapie für ALL zugelassen. Durch die Kombination von zwei sehr unterschiedlichen Arten zielgerichteter Therapien, dem TKI Ponatinib und dem Antikörper Blinatumomab, hoffen wir, eine hochwirksame Therapie für Ph+ ALL bereitzustellen und gleichzeitig die Toxizität der Chemotherapie zu beseitigen.

Um diese Behandlungen vergleichen zu können, werden die Patienten den drei Behandlungsarmen zufällig im Verhältnis 1:1:1 zugeordnet, d. h. die Wahrscheinlichkeit, jeder der Behandlungsgruppen zugeordnet zu werden, ist gleich. Die Gesamtdauer der Studienbehandlung beträgt 2 Jahre, gefolgt von einer Behandlung mit dem TKI allein.