Felnőtt Ph-pozitív ALL tanulmányozása (EWALL-Ph-03)

Az akut limfoblasztos leukémia (ALL) akkor alakul ki, amikor egy bizonyos típusú éretlen csontvelősejt, úgynevezett limfoblaszt rosszindulatúvá válik, ami ellenőrizetlen növekedést és a normális vérsejtek fejlődésének elnyomását eredményezi. A leukémiás blastsejtek felhalmozódnak a csontvelőben és a vérben, és más szerveket is érinthetnek, például a központi idegrendszert (CNS). Az ALL leggyakrabban felnőtteknél megfigyelt altípusát a Philadelphia (Ph) kromoszómának nevezett genetikai aberráció okozza, ezért Ph+ ALL-nek nevezik. Ebben a típusú ALL-ben a BCR nevű gén és az ABL nevű gén egy transzlokációnak nevezett folyamat során fuzionál. Ez egy atipikus gén, a BCR-ABL és a BCR-ABL onkoprotein néven ismert fehérje kialakulásához vezet. Ez a fehérje, az úgynevezett tirozin-kináz, számos jelátviteli útvonalat aktivál és megzavar a sejtben, és közvetlenül felelős a Ph+ ALL kialakulásáért, amely a leukémia egyik legagresszívebb típusa.

A Ph+ ALL kezelési lehetőségeit sokat javított a tirozin-kináz inhibitoroknak (TKI) nevezett gyógyszercsalád, amely kötődik a BCR-ABL kinázhoz, és blokkolja annak aktivitását. Az első kifejlesztett gyógyszer az imatinib (glivec márkanév), amely világszerte a Ph+ ALL terápia standard összetevőjévé vált, rendszerint szteroidokkal és/vagy citotoxikus kemoterápiával kombinálva, amelyet jellemzően ALL-re alkalmaznak. A betegek túlnyomó többségénél ez a kezelés kezdetben nagyon alacsony szintre képes csökkenteni a betegség terhét (teljes remisszió). Sajnos a leukémiás sejtek végül rezisztenssé válnak az imatinibbel szemben, ami a betegség újbóli megjelenését (relapszusát) okozza. A TKI-val szembeni rezisztencia általánosan megfigyelt mechanizmusa a BCR-ABL gén mutációinak kialakulása, amelyek következtében a gyógyszer már nem tud kötődni a kinázhoz, ami annak reaktiválásához vezet. Emiatt a testvértől vagy nem rokon donortól származó őssejt-transzplantáció tekinthető a leghatékonyabb kezelésnek a gyógyulás eléréséhez.

Az elmúlt néhány évben a 2. generációs TKI-t (Dasatinib és Nilotinib), amelyek aktívabbak, mint az imatinib, klinikai vizsgálatokban tesztelték Ph+ ALL-ben szenvedő betegeken. Bár ezek az újabb TKI-k aktivitást mutatnak az imatinib által nem gátolt mutált BCR-ABL-el szemben, ugyanazok az alapvető rezisztenciamechanizmusok érvényesek ezekre a gyógyszerekre, és nem mutatták ki, hogy lényegesen hosszabb túlélést eredményeznének, mint az imatinib. A T315I néven ismert BCR-ABL mutációról ismerték fel, hogy rezisztenciát okoz az összes jóváhagyott 1. és 2. generációs TKI-vel szemben.

A közelmúltban kifejlesztettek egy ponatinib nevű, rendkívül erős 3. generációs TKI-t, amely az egyetlen jóváhagyott TKI, amelyről kimutatták, hogy aktív a T315I és az összes többi rezisztenciamutáció ellen. A ponatinibet kemoterápiával kombináló kezdeti vizsgálatok kiváló válaszarányt és ígéretes túlélést mutattak újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknél. Ebben a betegcsoportban azonban a ponatinibet még nem hasonlították össze közvetlenül egyik más gyógyszerrel sem, és mérsékelten megnövekedhet az érrendszeri és szívbetegségek, például szívroham, szélütés vagy trombózis kockázata.

A meglévő adatok alapján a ponatinib nagy ígéretet mutat a Ph+ ALL kezelésében, de a hosszú távú hatásosság és biztonságosság tekintetében bizonyításra szorul a hagyományos imatinib-alapú terápiával szembeni fölénye.

Ennek a vizsgálatnak a fő célja annak megállapítása, hogy a ponatinib jobb-e az imatinibnél, ha ugyanazzal a kemoterápiával kombinálják, amelyet a Ph+ ALL-ben szenvedő idős betegek standardnak tekintenek. A tanulmány hipotézise az, hogy a ponatinib-karban a betegek nagyobb hányada ér el mély (molekuláris) választ, és a túlélés a leukémia relapszusa nélkül jobb lesz. A két kezelési rend mellékhatásait, biztonságosságát és tolerálhatóságát is összehasonlítják.

A második kísérleti kérdés azt vizsgálja, hogy a kemoterápia kihagyható-e a kezelési rendből, ha azt egy blinatumomab nevű immunterápiás gyógyszerrel helyettesítik. Ez egy olyan típusú antitest, amely aktiválja a páciens saját immunsejtjeit (T-sejteket), és a leukémiás sejtekhez irányítja azokat, amelyek aztán elpusztulnak. Ez a fajta kezelés nagyon hatékony volt olyan ALL-ben szenvedő betegeknél, akik más típusú terápia után nem reagáltak, vagy visszatértek, és az EU-ban és az USA-ban az ALL mentőterápiájaként jóváhagyták. A két nagyon különböző típusú célzott terápia, a TKI ponatinib és a blinatumomab antitest kombinálásával azt reméljük, hogy rendkívül hatékony terápiát biztosítunk a Ph+ ALL kezelésére, miközben kiküszöböljük a kemoterápia toxicitását.

Ahhoz, hogy ezeket a kezeléseket össze lehessen hasonlítani, a betegeket véletlenszerűen 1:1:1 arányban kell beosztani a három kezelési karba, azaz az egyes kezelési csoportokba való besorolás valószínűsége azonos. A vizsgálati kezelés teljes időtartama 2 év, ezt követi a kizárólag TKI-val végzett kezelés.