Badanie u dorosłych z Ph-dodatnią ALL (EWALL-Ph-03)

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) rozwija się, gdy pewien typ niedojrzałych komórek szpiku kostnego, zwany limfoblastem, staje się złośliwy, co powoduje niekontrolowany wzrost i zahamowanie prawidłowego rozwoju komórek krwi. Białaczkowe komórki blastyczne gromadzą się w szpiku kostnym i krwi i mogą obejmować inne narządy, takie jak ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Najczęstszy podtyp ALL obserwowany u dorosłych jest spowodowany aberracją genetyczną zwaną chromosomem Philadelphia (Ph) i dlatego jest określany jako Ph+ ALL. W tym typie ALL gen o nazwie BCR i gen o nazwie ABL są łączone w procesie znanym jako translokacja. Prowadzi to do powstania nietypowego genu zwanego BCR-ABL i białka znanego jako onkoproteina BCR-ABL. Białko to, tak zwana kinaza tyrozynowa, aktywuje i zaburza wiele szlaków sygnałowych w komórce i jest bezpośrednio odpowiedzialne za rozwój Ph+ ALL, jednego z najbardziej agresywnych rodzajów białaczki.

Możliwości leczenia Ph+ ALL zostały znacznie ulepszone dzięki rodzinie leków zwanych inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI), które wiążą się z kinazą BCR-ABL i blokują jej aktywność. Pierwszy z tych leków, który ma zostać opracowany, nazywa się imatynib (nazwa handlowa glivec), który stał się standardowym składnikiem terapii Ph+ ALL na całym świecie, zwykle w połączeniu ze sterydami i/lub chemioterapią cytotoksyczną, zwykle stosowaną w przypadku ALL. U zdecydowanej większości pacjentów leczenie to jest w stanie wstępnie zmniejszyć obciążenie chorobą do bardzo niskiego poziomu (całkowita remisja). Niestety, komórki białaczkowe ostatecznie stają się oporne na imatynib, powodując ponowne pojawienie się choroby (nawrót). Powszechnie obserwowanym mechanizmem oporności na TKI jest rozwój mutacji w genie BCR-ABL, w wyniku której lek nie może już wiązać się z kinazą, co prowadzi do jej reaktywacji. Z tego powodu przeszczep komórek macierzystych od rodzeństwa lub dawcy niespokrewnionego jest uważany za najskuteczniejszy sposób leczenia.

W ciągu ostatnich kilku lat w badaniach klinicznych u pacjentów z Ph+ ALL przetestowano TKI II generacji (dasatinib i nilotynib), które są bardziej aktywne niż imatynib. Chociaż te nowsze TKI wykazują aktywność wobec zmutowanego BCR-ABL, którego nie hamuje imatynib, te same podstawowe mechanizmy oporności dotyczą tych leków i nie wykazano, że powodują one znacznie dłuższe przeżycie niż imatynib. W szczególności uznano, że mutacja BCR-ABL znana jako T315I powoduje oporność na wszystkie zatwierdzone TKI pierwszej i drugiej generacji.

Niedawno opracowano bardzo silny TKI trzeciej generacji o nazwie ponatynib, który jest jedynym zatwierdzonym TKI wykazującym aktywność przeciwko T315I i wszystkim innym mutacjom oporności. Wstępne badania łączące ponatynib z chemioterapią wykazały doskonałe wskaźniki odpowiedzi i obiecujące przeżycie u dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną Ph+ ALL. Jednak w tej grupie pacjentów ponatynib nie był jeszcze bezpośrednio porównywany z żadnym innym lekiem, a ryzyko zdarzeń niepożądanych ze strony naczyń i serca, takich jak zawał serca, udar mózgu czy zakrzepica, może być umiarkowanie zwiększone.

Na podstawie istniejących danych ponatynib jest bardzo obiecujący w leczeniu Ph+ ALL, ale należy udowodnić jego wyższość nad standardową terapią opartą na imatynibie pod względem długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa.

Głównym celem tego badania jest ustalenie, czy ponatynib jest lepszy od imatynibu w połączeniu z tą samą chemioterapią, która jest uważana za standardową dla starszych pacjentów z Ph+ ALL. Hipoteza badania jest taka, że ​​większy odsetek pacjentów w ramieniu z ponatynibem osiągnie głęboką (molekularną) odpowiedź i że przeżycie bez nawrotu białaczki będzie lepsze. Porównane zostaną również skutki uboczne, bezpieczeństwo i tolerancja obu schematów leczenia.

Drugie pytanie próbne dotyczy tego, czy chemioterapię można pominąć w schemacie leczenia, zastępując ją lekiem immunoterapeutycznym o nazwie blinatumomab. Jest to rodzaj przeciwciała, które aktywuje własne komórki odpornościowe pacjenta (komórki T) i kieruje je do komórek białaczkowych, które następnie ulegają zniszczeniu. Ten rodzaj leczenia był bardzo skuteczny u pacjentów z ALL, którzy nie reagowali lub wrócili po innych typach terapii i został zatwierdzony w UE i USA jako terapia ratunkowa dla ALL. Łącząc dwa bardzo różne rodzaje terapii celowanej, ponatynib TKI i przeciwciało blinatumomab, mamy nadzieję na dostarczenie wysoce skutecznej terapii Ph+ ALL przy jednoczesnym wyeliminowaniu toksyczności chemioterapii.

Aby móc porównać te terapie, pacjenci zostaną losowo przydzieleni do trzech grup leczenia w stosunku 1:1:1, tj. prawdopodobieństwo przypisania do każdej z grup leczenia jest takie samo. Całkowity czas trwania leczenia w ramach badania wyniesie 2 lata, po czym nastąpi leczenie samym TKI.