Studie u dospělých Ph-pozitivní ALL (EWALL-Ph-03)

Akutní lymfoblastická leukémie (ALL) se vyvíjí, když se určitý typ nezralých buněk kostní dřeně nazývaný lymfoblast stane maligním, což má za následek nekontrolovaný růst a potlačení normálního vývoje krevních buněk. Leukemické blastové buňky se hromadí v kostní dřeni a krvi a mohou zahrnovat další orgány, jako je centrální nervový systém (CNS). Nejčastější podtyp ALL pozorovaný u dospělých je způsoben genetickou aberací zvanou Philadelphia (Ph) chromozom, a proto je označován jako Ph+ ALL. U tohoto typu ALL jsou gen zvaný BCR a gen zvaný ABL fúzovány procesem známým jako translokace. To vede k tvorbě atypického genu zvaného BCR-ABL a tvorbě proteinu známého jako BCR-ABL onkoprotein. Tento protein, tzv. tyrozinkináza, aktivuje a narušuje mnoho signálních drah v buňce a je přímo zodpovědný za rozvoj Ph+ ALL, což je jeden z nejagresivnějších typů leukémie.

Možnosti léčby Ph+ ALL byly výrazně zlepšeny skupinou léků nazývaných inhibitory tyrozinkinázy (TKI), které se vážou na kinázu BCR-ABL a blokují její aktivitu. První z těchto léků, které mají být vyvinuty, se nazývá imatinib (značka glivec), který se celosvětově stal standardní složkou léčby Ph+ ALL, obvykle v kombinaci se steroidy a/nebo cytotoxickou chemoterapií typicky používanou pro ALL. U naprosté většiny pacientů je tato léčba zpočátku schopna snížit zátěž onemocněním na velmi nízkou úroveň (kompletní remise). Bohužel se leukemické buňky nakonec stanou rezistentní vůči imatinibu, což způsobí, že se onemocnění znovu objeví (relaps). Běžně pozorovaným mechanismem rezistence na TKI je rozvoj mutací v genu BCR-ABL, v důsledku čehož se lék již nemůže vázat na kinázu, což vede k její reaktivaci. Z tohoto důvodu je transplantace kmenových buněk od sourozence nebo nepříbuzného dárce považována za nejúčinnější léčbu k dosažení vyléčení.

V posledních několika letech byly v klinických studiích u pacientů s Ph+ ALL testovány TKI 2. generace (Dasatinib a Nilotinib), které jsou aktivnější než imatinib. Ačkoli tyto novější TKI vykazují aktivitu vůči mutovanému BCR-ABL neinhibovanému imatinibem, platí pro tyto léky stejné základní mechanismy rezistence a nebylo prokázáno, že by vedly k podstatně delšímu přežití než imatinib. Zejména bylo zjištěno, že mutace BCR-ABL známá jako T315I způsobuje rezistenci vůči všem schváleným TKI 1. a 2. generace.

V nedávné době byl vyvinut vysoce účinný TKI 3. generace nazvaný ponatinib a je jediným schváleným TKI, u něhož bylo prokázáno, že je aktivní proti T315I a všem ostatním mutacím rezistence. Počáteční studie kombinující ponatinib s chemoterapií prokázaly vynikající míru odezvy a slibné přežití u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL. U této skupiny pacientů však ponatinib dosud nebyl přímo srovnáván s žádným jiným lékem a může existovat mírně zvýšené riziko cévních a kardiálních nežádoucích příhod, jako jsou srdeční infarkty, mrtvice nebo trombóza.

Na základě existujících údajů je ponatinib velmi slibný pro léčbu Ph+ ALL, ale je třeba prokázat jeho převahu nad standardní terapií založenou na imatinibu, pokud jde o dlouhodobou účinnost a bezpečnost.

Hlavním účelem této studie je zjistit, zda je ponatinib lepší než imatinib v kombinaci se stejnou chemoterapií, která je považována za standard u starších pacientů s Ph+ ALL. Hypotézou studie je, že větší část pacientů v rameni s ponatinibem dosáhne hluboké (molekulární) odpovědi a že přežití bez relapsu leukémie bude lepší. Budou také porovnány vedlejší účinky, bezpečnost a snášenlivost obou léčebných režimů.

Druhá zkušební otázka bude zkoumat, zda lze chemoterapii vynechat z léčebného režimu a nahradit ji imunoterapeutickým lékem zvaným blinatumomab. Jedná se o typ protilátky, která aktivuje pacientovy vlastní imunitní buňky (T-buňky) a nasměruje je na leukemické buňky, které jsou následně zničeny. Tento typ léčby byl velmi účinný u pacientů s ALL, kteří nereagovali nebo se vrátili po jiných typech terapie, a byl schválen v EU a USA jako záchranná terapie pro ALL. Doufáme, že spojením dvou velmi odlišných typů cílené terapie, TKI ponatinibu a protilátky blinatumomab, poskytneme vysoce účinnou terapii Ph+ ALL a zároveň eliminujeme toxicitu chemoterapie.

Aby bylo možné tyto léčby porovnat, budou pacienti náhodně rozděleni do tří léčebných ramen v poměru 1:1:1, tj. pravděpodobnost zařazení do každé z léčebných skupin je stejná. Celková délka studijní léčby bude 2 roky, po níž bude následovat léčba samotným TKI.