Studie bij volwassen Ph-positieve ALL (EWALL-Ph-03)

Acute lymfoblastische leukemie (ALL) ontstaat wanneer een bepaald type onrijpe beenmergcel, een lymfoblast genaamd, kwaadaardig wordt, wat resulteert in ongecontroleerde groei en onderdrukking van de normale ontwikkeling van bloedcellen. Leukemische blastcellen hopen zich op in het beenmerg en het bloed en kunnen andere organen zoals het centrale zenuwstelsel (CZS) aantasten. Het meest voorkomende subtype van ALL dat bij volwassenen wordt waargenomen, wordt veroorzaakt door een genetische afwijking die een Philadelphia (Ph)-chromosoom wordt genoemd en wordt daarom Ph+ ALL genoemd. In dit type ALL zijn een gen genaamd BCR en een gen genaamd ABL gefuseerd door een proces dat bekend staat als translocatie. Dit leidt tot de vorming van een atypisch gen genaamd BCR-ABL en de vorming van een eiwit dat bekend staat als het BCR-ABL-oncoproteïne. Dit eiwit, een zogenaamd tyrosinekinase, activeert en verstoort veel signaalroutes in de cel en is direct verantwoordelijk voor de ontwikkeling van Ph+ ALL, een van de meest agressieve vormen van leukemie.

De behandelingsopties voor Ph+ ALL werden aanzienlijk verbeterd door een familie van geneesmiddelen die tyrosinekinaseremmers (TKI) worden genoemd en die zich binden aan - en de activiteit van - de BCR-ABL-kinase blokkeren. De eerste van deze geneesmiddelen die wordt ontwikkeld, heet imatinib (merknaam glivec), dat wereldwijd een standaardcomponent is geworden van de behandeling van Ph+ ALL, meestal gecombineerd met steroïden en/of cytotoxische chemotherapie die typisch voor ALL wordt gebruikt. Bij het overgrote deel van de patiënten kan deze behandeling de ziektelast in eerste instantie tot een zeer laag niveau terugbrengen (volledige remissie). Helaas worden de leukemische cellen uiteindelijk resistent tegen imatinib, waardoor de ziekte weer de kop opsteekt (terugval). Een algemeen waargenomen mechanisme van resistentie tegen TKI is de ontwikkeling van mutaties in het BCR-ABL-gen, waardoor het geneesmiddel niet langer kan binden aan het kinase, wat leidt tot reactivering ervan. Om deze reden wordt stamceltransplantatie van een broer of zus of een niet-verwante donor beschouwd als de meest effectieve behandeling om tot genezing te komen.

In de afgelopen paar jaar zijn 2e generatie TKI (Dasatinib en Nilotinib) die actiever zijn dan imatinib getest in klinische onderzoeken bij patiënten met Ph+ ALL. Hoewel deze nieuwere TKI activiteit vertonen tegen gemuteerde BCR-ABL die niet wordt geremd door imatinib, zijn dezelfde basismechanismen van resistentie van toepassing op deze geneesmiddelen, en het is niet aangetoond dat ze resulteren in een substantieel langere overleving dan imatinib. In het bijzonder is bekend dat een BCR-ABL-mutatie, bekend als T315I, resistentie veroorzaakt tegen alle goedgekeurde 1e en 2e generatie TKI.

Meer recentelijk is een zeer krachtige TKI van de derde generatie, ponatinib genaamd, ontwikkeld en dit is de enige goedgekeurde TKI waarvan is aangetoond dat deze actief is tegen de T315I en alle andere resistentiemutaties. Eerste onderzoeken waarbij ponatinib werd gecombineerd met chemotherapie hebben uitstekende responspercentages en veelbelovende overleving aangetoond bij volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL. In deze groep patiënten is ponatinib echter nog niet rechtstreeks vergeleken met een van de andere geneesmiddelen en er kan een matig verhoogd risico zijn op vasculaire en cardiale bijwerkingen, zoals hartaanvallen, beroertes of trombose.

Op basis van bestaande gegevens is ponatinib een grote belofte voor de behandeling van Ph+ ALL, maar zijn superioriteit ten opzichte van standaard op imatinib gebaseerde therapie in termen van werkzaamheid en veiligheid op de lange termijn moet worden bewezen.

Het belangrijkste doel van deze studie is om vast te stellen of ponatinib superieur is aan imatinib in combinatie met dezelfde chemotherapie die als standaard wordt beschouwd voor oudere patiënten met Ph+ ALL. De onderzoekshypothese is dat een groter deel van de patiënten in de ponatinib-arm een ​​diepe (moleculaire) respons zal bereiken en dat de overleving zonder terugval van leukemie superieur zal zijn. De bijwerkingen, veiligheid en verdraagbaarheid van de twee behandelingsregimes zullen ook worden vergeleken.

Een tweede proefvraag zal onderzoeken of chemotherapie kan worden weggelaten uit het behandelingsregime door het te vervangen door een immunotherapie-medicijn genaamd blinatumomab. Dit is een type antilichaam dat de eigen afweercellen (T-cellen) van de patiënt activeert en naar de leukemiecellen leidt, die vervolgens worden vernietigd. Dit type behandeling is zeer effectief geweest bij patiënten met ALL die niet reageerden of terugkeerden na andere soorten therapie, en is in de EU en de VS goedgekeurd als reddingstherapie voor ALL. Door twee zeer verschillende soorten gerichte therapie te combineren, de TKI ponatinib en het antilichaam blinatumomab, hopen we een zeer effectieve therapie voor Ph+ ALL te bieden en tegelijkertijd de toxiciteit van chemotherapie te elimineren.

Om deze behandelingen te kunnen vergelijken, worden patiënten willekeurig toegewezen aan de drie behandelingsarmen in een verhouding van 1:1:1, d.w.z. de waarschijnlijkheid om aan elk van de behandelingsgroepen te worden toegewezen is hetzelfde. De totale duur van de studiebehandeling is 2 jaar, gevolgd door behandeling met alleen de TKI.