Tutkimus aikuisten Ph-positiivisissa ALLissa (EWALL-Ph-03)

Akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL) kehittyy, kun tietyntyyppinen epäkypsä luuydinsolu, lymfoblasti, muuttuu pahanlaatuiseksi, mikä johtaa hallitsemattomaan kasvuun ja normaalin verisolujen kehityksen tukahdutukseen. Leukeemiset blastisolut kerääntyvät luuytimeen ja vereen ja voivat koskea muita elimiä, kuten keskushermostoa (CNS). Yleisin aikuisilla havaittu ALL:n alatyyppi johtuu geneettisestä poikkeamasta, jota kutsutaan Philadelphia (Ph) -kromosomiksi, ja sitä kutsutaan siksi nimellä Ph+ ALL. Tämän tyyppisessä ALL:ssa BCR-niminen geeni ja ABL-niminen geeni fuusioituvat prosessilla, joka tunnetaan nimellä translokaatio. Tämä johtaa epätyypillisen BCR-ABL-geenin muodostumiseen ja BCR-ABL-onkoproteiinina tunnetun proteiinin muodostumiseen. Tämä proteiini, niin kutsuttu tyrosiinikinaasi, aktivoi ja häiritsee monia signaalireittejä solussa ja on suoraan vastuussa Ph+ ALL:n kehittymisestä, joka on yksi aggressiivisimmista leukemian tyypeistä.

Ph+ ALL:n hoitovaihtoehtoja paransi paljon lääkeperhe, jota kutsutaan tyrosiinikinaasin estäjiksi (TKI), jotka sitoutuvat BCR-ABL-kinaasiin ja estävät sen aktiivisuuden. Ensimmäinen näistä kehitettävistä lääkkeistä on nimeltään imatinib (tuotenimi glivec), josta on tullut standardikomponentti Ph+ ALL:n hoidossa maailmanlaajuisesti, yleensä yhdistettynä steroideihin ja/tai sytotoksiseen kemoterapiaan, jota tyypillisesti käytetään ALL:iin. Suurimmalla osalla potilaista tämä hoito pystyy aluksi vähentämään sairauden taakan erittäin alhaiselle tasolle (täydellinen remissio). Valitettavasti leukeemiset solut tulevat lopulta vastustuskykyisiksi imatinibille, mikä aiheuttaa taudin ilmaantumisen uudelleen (relapsi). Yleisesti havaittu TKI-resistenssin mekanismi on mutaatioiden kehittyminen BCR-ABL-geenissä, minkä seurauksena lääke ei voi enää sitoutua kinaasiin, mikä johtaa sen uudelleenaktivoitumiseen. Tästä syystä kantasolusiirtoa sisarukselta tai muulta luovuttajalta pidetään tehokkaimpana hoitona parantumiseen.

Parin viime vuoden aikana 2. sukupolven TKI:itä (dasatinibi ja nilotinibi), jotka ovat aktiivisempia kuin imatinibi, on testattu kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla on Ph+ ALL. Vaikka nämä uudemmat TKI:t osoittavat aktiivisuutta mutatoituneita BCR-ABL:itä kohtaan, joita imatinibi ei estä, samat resistenssin perusmekanismit pätevät näihin lääkkeisiin, eikä niiden ole osoitettu johtavan olennaisesti pidempään eloonjäämiseen kuin imatinibi. Erityisesti BCR-ABL-mutaation, joka tunnetaan nimellä T315I, on havaittu aiheuttavan resistenssiä kaikille hyväksytyille 1. ja 2. sukupolven TKI:ille.

Äskettäin on kehitetty erittäin tehokas 3. sukupolven TKI, nimeltään ponatinib, ja se on ainoa hyväksytty TKI, jonka on osoitettu olevan aktiivinen T315I:tä ja kaikkia muita resistenssimutaatioita vastaan. Alustavat tutkimukset, joissa ponatinibi yhdistettiin kemoterapiaan, ovat osoittaneet erinomaisia ​​vasteprosentteja ja lupaavan eloonjäämisen aikuisilla potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu Ph+ ALL. Tässä potilasryhmässä ponatinibia ei kuitenkaan ole vielä verrattu suoraan mihinkään muuhun lääkkeeseen, ja verisuonten ja sydämen haittavaikutusten, kuten sydänkohtausten, aivohalvausten tai tromboosien, riski voi olla kohtalaisen suurentunut.

Olemassa olevien tietojen perusteella ponatinibi on lupaava Ph+ ALL:n hoidossa, mutta sen paremmuus verrattuna tavanomaiseen imatinibipohjaiseen hoitoon pitkän aikavälin tehokkuuden ja turvallisuuden suhteen on todistettava.

Tämän tutkimuksen päätarkoituksena on selvittää, onko ponatinibi parempi kuin imatinibi yhdistettynä samaan kemoterapiaan, jota pidetään standardina Ph+ ALL -potilaille. Tutkimuksen hypoteesi on, että suurempi osa ponatinibiryhmän potilaista saavuttaa syvän (molekyylitason) vasteen ja että eloonjääminen ilman leukemian uusiutumista on parempi. Myös näiden kahden hoito-ohjelman sivuvaikutuksia, turvallisuutta ja siedettävyyttä verrataan.

Toinen tutkimuskysymys tutkii, voidaanko kemoterapia jättää pois hoito-ohjelmasta korvaamalla se immunoterapialääkkeellä nimeltä blinatumomab. Tämä on eräänlainen vasta-aine, joka aktivoi potilaan omat immuunisolut (T-solut) ja ohjaa ne leukemiasoluihin, jotka sitten tuhoutuvat. Tämän tyyppinen hoito on ollut erittäin tehokas ALL-potilailla, jotka eivät reagoineet tai ovat palanneet muun tyyppisen hoidon jälkeen, ja se on hyväksytty EU:ssa ja USA:ssa ALL:n pelastushoitona. Yhdistämällä kaksi hyvin erilaista kohdennettua hoitoa, TKI ponatinibi ja vasta-aine blinatumomab, toivomme voivamme tarjota erittäin tehokkaan hoidon Ph+ ALL:lle ja samalla eliminoida kemoterapian toksisuuden.

Jotta näitä hoitoja voidaan verrata, potilaat jaetaan satunnaisesti kolmeen hoitohaaraan suhteessa 1:1:1, eli todennäköisyys, että heidät jaetaan kuhunkin hoitoryhmään, on sama. Tutkimushoidon kokonaiskesto on 2 vuotta, jota seuraa hoito pelkällä TKI:llä.