Исследование у взрослых с Ph-положительным ОЛЛ (EWALL-Ph-03)

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) развивается, когда определенный тип незрелых клеток костного мозга, называемый лимфобластом, становится злокачественным, что приводит к неконтролируемому росту и подавлению нормального развития клеток крови. Лейкемические бластные клетки накапливаются в костном мозге и крови и могут поражать другие органы, такие как центральная нервная система (ЦНС). Наиболее частый подтип ОЛЛ, наблюдаемый у взрослых, вызван генетической аберрацией, называемой филадельфийской (Ph) хромосомой, и поэтому называется Ph+ ОЛЛ. При этом типе ALL ген, называемый BCR, и ген, называемый ABL, сливаются в процессе, известном как транслокация. Это приводит к образованию атипичного гена, называемого BCR-ABL, и образованию белка, известного как онкобелок BCR-ABL. Этот белок, так называемая тирозинкиназа, активирует и нарушает многие сигнальные пути в клетке и непосредственно отвечает за развитие Ph+ ОЛЛ, одного из наиболее агрессивных типов лейкоза.

Варианты лечения Ph+ ALL были значительно улучшены благодаря семейству препаратов, называемых ингибиторами тирозинкиназы (TKI), которые связываются с киназой BCR-ABL и блокируют ее активность. Первый из этих препаратов, который будет разработан, называется иматиниб (торговая марка гливек), который стал стандартным компонентом терапии Ph+ ALL во всем мире, обычно в сочетании со стероидами и/или цитотоксической химиотерапией, обычно используемой для ALL. У подавляющего большинства пациентов это лечение изначально способно снизить бремя болезни до очень низкого уровня (полная ремиссия). К сожалению, лейкемические клетки со временем становятся устойчивыми к иматинибу, вызывая повторное появление болезни (рецидив). Часто наблюдаемым механизмом устойчивости к ИТК является развитие мутаций в гене BCR-ABL, в результате которых препарат перестает связываться с киназой, что приводит к ее реактивации. По этой причине трансплантация стволовых клеток от брата, сестры или неродственного донора считается наиболее эффективным методом лечения.

В последние пару лет в клинических испытаниях у пациентов с Ph+ ОЛЛ были протестированы ИТК 2-го поколения (дазатиниб и нилотиниб), более активные, чем иматиниб. Хотя эти более новые TKI проявляют активность в отношении мутированного BCR-ABL, не ингибируемого иматинибом, к этим препаратам применимы те же основные механизмы резистентности, и не было показано, что они приводят к значительно более длительному выживанию, чем иматиниб. В частности, было установлено, что мутация BCR-ABL, известная как T315I, вызывает устойчивость ко всем одобренным TKI 1-го и 2-го поколения.

Совсем недавно был разработан сильнодействующий ИТК 3-го поколения под названием понатиниб, который является единственным одобренным ИТК, проявляющим активность против T315I и всех других мутаций резистентности. Первоначальные исследования, сочетающие понатиниб с химиотерапией, показали отличные показатели ответа и многообещающую выживаемость у взрослых пациентов с недавно диагностированным Ph+ ОЛЛ. Тем не менее, в этой группе пациентов понатиниб еще не сравнивался напрямую с другими препаратами, и может быть умеренно повышенный риск сосудистых и сердечных нежелательных явлений, таких как сердечные приступы, инсульты или тромбозы.

Основываясь на имеющихся данных, понатиниб демонстрирует большие перспективы для лечения Ph+ ОЛЛ, но его превосходство над стандартной терапией на основе иматиниба с точки зрения долгосрочной эффективности и безопасности необходимо доказать.

Основная цель этого исследования — определить, превосходит ли понатиниб иматиниб в сочетании с той же химиотерапией, которая считается стандартной для пожилых пациентов с Ph+ ОЛЛ. Гипотеза исследования заключается в том, что у большей части пациентов в группе понатиниба будет достигнут глубокий (молекулярный) ответ, и что выживаемость без рецидива лейкемии будет выше. Побочные эффекты, безопасность и переносимость двух схем лечения также будут сравниваться.

Второй пробный вопрос будет направлен на изучение того, можно ли исключить химиотерапию из схемы лечения, заменив ее иммунотерапевтическим препаратом под названием блинатумомаб. Это тип антител, которые активируют собственные иммунные клетки пациента (Т-клетки) и направляют их к лейкозным клеткам, которые затем уничтожаются. Этот тип лечения оказался очень эффективным у пациентов с ОЛЛ, которые не ответили или вернулись после других видов терапии, и был одобрен в ЕС и США в качестве терапии спасения для ОЛЛ. Комбинируя два очень разных типа таргетной терапии, ИТК понатиниб и антитело блинатумомаб, мы надеемся обеспечить высокоэффективную терапию Ph+ ALL, устраняя при этом токсичность химиотерапии.

Чтобы иметь возможность сравнивать эти методы лечения, пациенты будут случайным образом распределены по трем лечебным группам в соотношении 1:1:1, т. е. вероятность распределения по каждой из лечебных групп одинакова. Общая продолжительность исследуемого лечения составит 2 года, после чего следует лечение только ИТК.