Studio nella LLA Ph-positiva per adulti (EWALL-Ph-03)

La leucemia linfoblastica acuta (ALL) si sviluppa quando un certo tipo di cellula immatura del midollo osseo chiamata linfoblasto diventa maligna, determinando una crescita incontrollata e la soppressione del normale sviluppo delle cellule del sangue. I blasti leucemici si accumulano nel midollo osseo e nel sangue e possono coinvolgere altri organi come il sistema nervoso centrale (SNC). Il sottotipo più frequente di LLA osservato negli adulti è causato da un'aberrazione genetica chiamata cromosoma Philadelphia (Ph) ed è quindi indicato come LLA Ph+. In questo tipo di ALL, un gene chiamato BCR e un gene chiamato ABL sono fusi da un processo noto come traslocazione. Questo porta alla formazione di un gene atipico chiamato BCR-ABL e alla formazione di una proteina nota come oncoproteina BCR-ABL. Questa proteina, una cosiddetta tirosina chinasi, attiva e interrompe molte vie di segnalazione nella cellula ed è direttamente responsabile dello sviluppo della LLA Ph+, che è uno dei tipi più aggressivi di leucemia.

Le opzioni terapeutiche per la LLA Ph+ sono state notevolmente migliorate da una famiglia di farmaci chiamati inibitori della tirosin-chinasi (TKI), che si legano alla - e bloccano l'attività della - chinasi BCR-ABL. Il primo di questi farmaci ad essere sviluppato è chiamato imatinib (nome commerciale glivec), che è diventato un componente standard della terapia per la LLA Ph+ in tutto il mondo, solitamente combinato con steroidi e/o chemioterapia citotossica tipicamente utilizzata per la LLA. Nella stragrande maggioranza dei pazienti, questo trattamento è inizialmente in grado di ridurre il carico della malattia a un livello molto basso (remissione completa). Sfortunatamente, le cellule leucemiche alla fine diventano resistenti all'imatinib, causando la ricomparsa della malattia (recidiva). Un meccanismo comunemente osservato di resistenza al TKI è lo sviluppo di mutazioni nel gene BCR-ABL, a seguito delle quali il farmaco non può più legarsi alla chinasi, portando alla sua riattivazione. Per questo motivo, il trapianto di cellule staminali da un fratello o da un donatore non imparentato è considerato il trattamento più efficace per ottenere la guarigione.

Negli ultimi due anni, TKI di seconda generazione (Dasatinib e Nilotinib) che sono più attivi di imatinib sono stati testati in studi clinici in pazienti con LLA Ph+. Sebbene questi nuovi TKI mostrino attività verso BCR-ABL mutati non inibiti da imatinib, gli stessi meccanismi di resistenza di base si applicano a questi farmaci e non è stato dimostrato che si traducano in una sopravvivenza sostanzialmente più lunga rispetto a imatinib. In particolare, è stato riconosciuto che una mutazione BCR-ABL nota come T315I causa resistenza a tutti i TKI approvati di 1a e 2a generazione.

Più recentemente, è stato sviluppato un TKI di terza generazione molto potente chiamato ponatinib, che è l'unico TKI approvato che si è dimostrato attivo contro il T315I e tutte le altre mutazioni di resistenza. Gli studi iniziali che combinano ponatinib con la chemioterapia hanno mostrato tassi di risposta eccellenti e sopravvivenza promettente nei pazienti adulti con LLA Ph+ di nuova diagnosi. Tuttavia, in questo gruppo di pazienti ponatinib non è stato ancora confrontato direttamente con nessuno degli altri farmaci e potrebbe esserci un rischio moderatamente aumentato di eventi avversi vascolari e cardiaci, come infarti, ictus o trombosi.

Sulla base dei dati esistenti, ponatinib mostra grandi promesse per il trattamento della LLA Ph+, ma la sua superiorità rispetto alla terapia standard a base di imatinib in termini di efficacia e sicurezza a lungo termine deve essere dimostrata.

Lo scopo principale di questo studio è determinare se ponatinib sia superiore a imatinib quando combinato con la stessa chemioterapia considerata uno standard per i pazienti anziani con LLA Ph+. L'ipotesi dello studio è che una percentuale maggiore di pazienti nel braccio ponatinib raggiungerà una risposta profonda (molecolare) e che la sopravvivenza senza recidiva di leucemia sarà superiore. Saranno inoltre confrontati gli effetti collaterali, la sicurezza e la tollerabilità dei due regimi di trattamento.

Una seconda domanda sperimentale esplorerà se la chemioterapia può essere omessa dal regime di trattamento sostituendola con un farmaco immunoterapico chiamato blinatumomab. Questo è un tipo di anticorpo che attiva le cellule immunitarie del paziente (cellule T) e le dirige verso le cellule leucemiche, che vengono poi distrutte. Questo tipo di trattamento è stato molto efficace nei pazienti con LLA che non hanno risposto o sono tornati dopo altri tipi di terapia ed è stato approvato nell'UE e negli Stati Uniti come terapia di salvataggio per la LLA. Combinando due tipi molto diversi di terapia mirata, il TKI ponatinib e l'anticorpo blinatumomab, speriamo di fornire una terapia altamente efficace per la LLA Ph+ eliminando la tossicità della chemioterapia.

Per poter confrontare questi trattamenti, i pazienti saranno assegnati in modo casuale ai tre bracci di trattamento in un rapporto 1:1:1, ovvero la probabilità di essere assegnati a ciascuno dei gruppi di trattamento è la stessa. La durata complessiva del trattamento in studio sarà di 2 anni, seguita dal trattamento con il solo TKI.