Estudo de Sotorasib combinado com quimioterapia para tratamento de segunda linha do câncer de pâncreas

Critério de inclusão:

O sujeito deve atender a todos os seguintes critérios de inclusão aplicáveis ​​para participar deste estudo:

• Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde antes do registro. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
• Status de desempenho ECOG de 0-1 dentro de 14 dias antes do registro.
• Confirmação histológica ou citológica de câncer de pâncreas por AJCC, 8ª edição.
• Câncer pancreático irressecável ou metastático.
• Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 até 28 dias antes do registro.
• KRAS pág. Mutação G12C por teste molecular certificado pela CLIA de biópsia de tumor ou DNA de tumor circulante baseado no sangue. OBSERVAÇÃO: os pacientes devem ter KRAS p.G12C confirmado molecularmente anteriormente ou ter tecido arquivado enviado para teste e/ou passar por biópsia confirmando a mutação KRAS p.G12C antes da inscrição.

• Demonstrar função adequada do órgão, conforme definido na tabela abaixo. Todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos até 28 dias antes do registro:

  • hematológico

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): ≥ 1,5 x 109/L
    • Hemoglobina (Hgb): ≥ 9 g/dL; Transfusão permitida dentro de 1 semana
    • Contagem de plaquetas (Plt): ≥ 100 x 109/L

  • Renal

    • Depuração de creatinina calculada1: ≥ 50 mL/min
    • Creatinina (Cr): ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN)

  • hepático

    • Bilirrubina: ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN)
    • Aspartato aminotransferase (AST) : ≤ 2,5 × LSN; se metástases hepáticas estiverem presentes, ≤ 5 x LSN
    • Alanina aminotransferase (ALT): ≤ 2,5 × LSN; se metástases hepáticas estiverem presentes, ≤ 5 x LSN
  • Coagulação --- Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ou Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT): ≤ 1,5 × LSN; isso não se aplica a pacientes em terapia anticoagulante (o que é permitido no estudo; EXCETO Varfarina)
• Progressão da doença após quimioterapia de primeira linha ou doença recorrente durante ou < 6 meses após a última dose de terapia sistêmica administrada para fins curativos.
• O tratamento anterior contra o câncer (incluindo agentes em investigação) deve ser concluído pelo menos 2 semanas antes do registro e o indivíduo deve ter se recuperado de todos os efeitos tóxicos agudos reversíveis do regime (exceto alopecia ou neuropatia) até Grau ≤ 1 ou linha de base.
• Expectativa de vida > 3 meses na opinião do investigador.
• Radiação terapêutica ou paliativa >/= 2 semanas a partir do registro é permitida, desde que o indivíduo tenha se recuperado de todos os efeitos tóxicos agudos reversíveis para Grau </= 1 ou linha de base.
• Capacidade de tomar medicamentos orais.
• As mulheres com potencial para engravidar com um parceiro do sexo masculino capaz de gerar uma criança devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 7 dias antes do registro. Consulte o protocolo para definição do potencial para engravidar.
• As mulheres com potencial para engravidar com um parceiro do sexo masculino capaz de gerar uma criança e os participantes do sexo masculino com capacidade de gerar uma criança com uma parceira do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a se abster de relações heterossexuais ou a usar métodos eficazes de contracepção, conforme descrito em protocolo.
• Conforme determinado pelo médico inscrito ou designado pelo protocolo, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo.

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos critérios abaixo não podem participar do estudo:

• Recebimento de duas ou mais linhas de quimioterapia. NOTA: A terapia adjuvante ou neoadjuvante seria contada como uma linha de terapia se a recorrência ou desenvolvimento de doença metastática ocorresse dentro de 6 meses da última dose de terapia adjuvante/neoadjuvante.
• Tratamento prévio com um inibidor de KRASG12C.
• Paciente incapaz de receber nal-IRI/5FU/LV ou GEM/nab-paclitaxel como quimioterapia de segunda linha para câncer pancreático.
• Neuropatia de grau 2 ou superior que impede o tratamento com regime contendo abraxane.
• História de pneumonite e/ou doença pulmonar intersticial (DPI).
• Metástases cerebrais ativas e/ou meningite carcinomatosa de tumores não cerebrais. NOTA: Indivíduos que tiveram metástases cerebrais ressecadas ou receberam radioterapia terminando pelo menos 4 semanas antes do dia 1 do estudo são elegíveis se atenderem a todos os seguintes critérios: a) sintomas neurológicos residuais grau ≤ 2; b) em doses estáveis ​​de dexametasona, se aplicável; e c) ressonância magnética (RM) de acompanhamento realizada em 28 dias não mostra o aparecimento de novas lesões.
• Infecção ativa que requer antibióticos dentro de 1 semana após a inscrição.

• Disfunção cardíaca:

  • Infarto do Miocárdio dentro de 6 meses após a inscrição
  • NYHA > CHF classe II
  • angina instável
  • arritmia que requer medicação
  • QTc > 470 mseg.
• Tem um histórico conhecido de hepatite B ou C. OBSERVAÇÃO: Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV. NOTA: nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
• Tem um histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). NOTA: Indivíduos com HIV/AIDS com terapia antiviral adequada para controlar a carga viral seriam permitidos se estivessem estáveis ​​e estivessem em tratamento por ≥ 4 semanas antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo. Indivíduos com hepatite viral com carga viral controlada seriam permitidos durante a terapia antiviral supressiva. Teste não necessário. não o teste de HIV é necessário, a menos que seja exigido pela autoridade de saúde local.
• Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental, a critério do médico assistente, não são elegíveis para este estudo.
• História ou presença de malignidades hematológicas, a menos que tratadas de forma curativa sem evidência de doença ≥ 2 anos.
• Cirurgia dentro de 28 dias após a inscrição.
• Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase.
• Uso de substratos sensíveis a CYP3A4 e P-gp conhecidos (com uma janela terapêutica estreita), dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas da droga ou de seu principal metabólito ativo, o que for mais longo, antes do dia 1 do estudo que não foi revisado e aprovado pelo investigador principal.
• Uso de indutores fortes de CYP3A4 (incluindo suplementos de ervas, como erva de São João) em 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do dia 1 do estudo que não foi revisado e aprovado pelo investigador principal.
• Indivíduos do sexo feminino que estão amamentando ou que planejam amamentar durante o estudo e durante o período descrito no protocolo (NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo). Participantes do sexo masculino que planejam doar esperma durante o estudo e durante o período descrito no protocolo.
• Uso de varfarina. NOTA: o uso de heparina de baixo peso molecular (HBPM) é permitido.
• Agentes redutores de ácido, incluindo inibidores da bomba de prótons (IBPs) e antagonistas dos receptores H2. Agentes alternativos aos agentes redutores de ácido são permitidos. Se um agente redutor de ácido não puder ser evitado, administre sotorasibe 4 horas antes ou 10 horas após o uso do agente redutor de ácido.