Studio di Sotorasib in combinazione con la chemioterapia per il trattamento di seconda linea del cancro al pancreas

Criterio di inclusione:

Il soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione applicabili per partecipare a questo studio:

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
• Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
• ECOG Performance Status di 0-1 entro 14 giorni prima della registrazione.
• Conferma istologica o citologica del cancro del pancreas per AJCC, 8a edizione.
• Carcinoma pancreatico non resecabile o metastatico.
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 entro 28 giorni prima della registrazione.
• KRAS pag. Mutazione G12C mediante test molecolari certificati CLIA della biopsia tumorale o del DNA tumorale circolante basato sul sangue. NOTA: i pazienti devono avere una precedente conferma molecolare di KRAS p.G12C o avere tessuto archiviato inviato per il test e/o essere sottoposti a biopsia che confermi la mutazione KRAS p.G12C prima dell'arruolamento.

• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella tabella seguente. Tutti i laboratori di screening da ottenere entro 28 giorni prima della registrazione:

  • Ematologico

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC): ≥ 1,5 x 109/L
    • Emoglobina (Hgb): ≥ 9 g/dL; Trasfusione consentita entro 1 settimana
    • Conta piastrinica (Plt): ≥ 100 x 109/L

  • Renale

    • Clearance della creatinina calcolata1: ≥ 50 mL/min
    • Creatinina (Cr): ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN)

  • Epatico

    • Bilirubina: ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN)
    • Aspartato aminotransferasi (AST): ≤ 2,5 × ULN; se sono presenti metastasi epatiche, ≤ 5 x ULN
    • Alanina aminotransferasi (ALT): ≤ 2,5 × ULN; se sono presenti metastasi epatiche, ≤ 5 x ULN
  • Coagulazione --- Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT): ≤ 1,5 × ULN; questo non si applicherebbe ai pazienti in terapia anticoagulante (che è consentita nello studio; AD ECCEZIONE del warfarin)
• Progressione della malattia dopo chemioterapia di prima linea o malattia ricorrente durante o <6 mesi dopo l'ultima dose di terapia sistemica somministrata per intento curativo.
• Il precedente trattamento del cancro (compresi gli agenti sperimentali) deve essere completato almeno 2 settimane prima della registrazione e il soggetto deve essersi ripreso da tutti gli effetti tossici acuti reversibili del regime (diversi dall'alopecia o dalla neuropatia) al Grado ≤ 1 o al basale.
• Aspettativa di vita > 3 mesi secondo il parere dello sperimentatore.
• È consentita la radiazione terapeutica o palliativa >/= 2 settimane dalla registrazione a condizione che il soggetto si sia ripreso da tutti gli effetti tossici acuti reversibili al Grado </= 1 o al basale.
• Capacità di assumere farmaci per via orale.
• Le donne in età fertile con un partner maschio in grado di generare un figlio devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima della registrazione. Vedere il protocollo per la definizione di potenziale fertile.
• Le donne in età fertile con un partner maschio in grado di generare un figlio e i partecipanti di sesso maschile in grado di generare un figlio che hanno una partner donna in età fertile devono essere disposte ad astenersi da rapporti eterosessuali o a utilizzare metodi efficaci di contraccezione come indicato in protocollo.
• Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei criteri seguenti non possono partecipare allo studio:

• Ricezione di due o più linee di chemioterapia. NOTA: La terapia adiuvante o neoadiuvante verrebbe conteggiata come una linea di terapia se la recidiva o lo sviluppo della malattia metastatica si verificasse entro 6 mesi dall'ultima dose di terapia adiuvante/neoadiuvante.
• Precedente trattamento con un inibitore KRASG12C.
• Paziente non in grado di ricevere nal-IRI/5FU/LV o GEM/nab-paclitaxel come chemioterapia di seconda linea per carcinoma pancreatico.
• Neuropatia di grado 2 o superiore che impedisce il trattamento con un regime contenente abraxane.
• Storia di polmonite e/o malattia polmonare interstiziale (ILD).
• Metastasi cerebrali attive e/o meningite carcinomatosa da tumori non cerebrali. NOTA: i soggetti che hanno subito metastasi cerebrali resecate o che hanno ricevuto radioterapia terminata almeno 4 settimane prima del giorno 1 dello studio sono idonei se soddisfano tutti i seguenti criteri: a) sintomi neurologici residui di grado ≤ 2; b) a dosi stabili di desametasone, se applicabile; e c) la risonanza magnetica (MRI) di follow-up eseguita entro 28 giorni non mostra la comparsa di nuove lesioni.
• Infezione attiva che richiede antibiotici entro 1 settimana dall'arruolamento.

• Disfunzione cardiaca:

  • Infarto miocardico entro 6 mesi dall'arruolamento
  • NYHA > classe II CHF
  • angina instabile
  • aritmie che richiedono farmaci
  • QTc > 470 ms.
• Ha una storia nota di epatite B o C. NOTA: i pazienti con un'infezione da HBV passata o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. NOTA: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
• Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). NOTA: I soggetti con HIV/AIDS con un'adeguata terapia antivirale per controllare la carica virale sarebbero ammessi se sono stabili e sono stati in trattamento per ≥ 4 settimane prima della prima dose del/i farmaco/i in studio. I soggetti con epatite virale con carica virale controllata sarebbero ammessi durante la terapia antivirale soppressiva. Test non richiesto.no è richiesto il test per l'HIV a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale.
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale, a discrezione del medico curante, non sono ammissibili per questo studio.
• Anamnesi o presenza di neoplasie ematologiche a meno che non siano state trattate in modo curativo senza evidenza di malattia ≥ 2 anni.
• Chirurgia entro 28 giorni dall'arruolamento.
• Deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi.
• Uso di substrati noti sensibili al CYP3A4 e alla P-gp (con una finestra terapeutica ristretta), entro 14 giorni o 5 emivite del farmaco o del suo principale metabolita attivo, qualunque sia il più lungo, prima del giorno 1 dello studio che non è stato rivisto e approvato dall'investigatore principale.
• Uso di forti induttori del CYP3A4 (inclusi integratori a base di erbe come l'erba di San Giovanni) entro 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lungo) prima del giorno 1 dello studio che non è stato rivisto e approvato dal ricercatore principale.
• Soggetti di sesso femminile che stanno allattando o che pianificano di allattare durante lo studio e per il periodo di tempo descritto nel protocollo (NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in trattamento nello studio). Partecipanti di sesso maschile che intendono donare lo sperma durante lo studio e nel periodo di tempo descritto nel protocollo.
• Uso del warfarin. NOTA: è consentito l'uso di eparina a basso peso molecolare (LMWH).
• Agenti riducenti dell'acido inclusi gli inibitori della pompa protonica (PPI) e gli antagonisti del recettore H2. Sono consentiti agenti alternativi agli agenti riducenti di acidità. Se non è possibile evitare un agente riducente l'acidità, somministrare sotorasib 4 ore prima o 10 ore dopo l'uso dell'agente riducente l'acidità.