Segurança e Farmacocinética do Inibidor JAK/ROCK em Voluntários Saudáveis
Um Centro, Dose Ascendente Única e Dose Ascendente Múltipla Duplo-Cego, Estudo de Fase I de Segurança e Farmacocinética do Composto CPL409116 em Voluntários Saudáveis.
O objetivo do ensaio clínico a seguir é determinar a segurança e os parâmetros farmacocinéticos em voluntários saudáveis após a administração oral de inibidores de Janus quinases e Rho-quinases (JAK/ROCKi), denominados CPL409116. Os inibidores de Janus quinases (JAK) são uma nova classe de moléculas pequenas drogas que modulam as vias inflamatórias bloqueando um ou mais receptores JAK. Nos últimos anos, os inibidores de JAK surgiram como uma nova opção para o tratamento de várias doenças inflamatórias, incluindo artrite reumatóide, artrite psoriática, espondiloartrite, doenças de pele e outras. CPL409116 inibe JAK1 e JAK3 com menos atividade inibitória contra JAK2 e Tyk2. A inibição dessas quinases diminui a liberação de citocinas inflamatórias que, por sua vez, diminui a ativação e proliferação de linfócitos. Além disso, o CPL409116 bloqueia Rho-quinases (ROCKs), que estão envolvidas em diversos processos celulares, incluindo organização do citoesqueleto de actina, adesão e motilidade celular, proliferação, apoptose e contração do músculo liso. A sinalização de ROCKs é uma das principais vias implicadas na patogênese de doenças cardiovasculares, renais e fibróticas. No entanto, dados recentes indicam seu papel na regulação das células imunes e no desenvolvimento de doenças inflamatórias. O CPL409116 foi concebido predominantemente para a terapia de doenças relacionadas com o sistema imunitário: artrite reumatóide, psoríase e porque são necessárias terapias antifibróticas. A dupla inibição de JAK/ROCK quinases pode ser benéfica para pacientes que sofrem de complicações fibróticas de doença inflamatória.
A artrite reumatóide (AR) é uma doença autoimune sistémica crónica caracterizada por inflamação articular persistente que conduz à perda da função articular, bem como danos na cartilagem e nos ossos. O curso crônico e progressivo da doença resulta em incapacidade, redução da qualidade de vida, bem como maiores taxas de comorbidade e mortalidade. Está bem documentado que as JAK quinases desempenham um papel fundamental na sinalização do receptor de citocinas para fosforilar e ativar o transdutor de sinal e o ativador de proteínas de transcrição (STAT). Várias dessas vias de receptores de citocinas controladas por JAK estão imediatamente envolvidas na iniciação e progressão da patogênese da AR. As citocinas promovem a autoimunidade, mantêm a sinovite inflamatória crônica e levam à destruição do tecido articular. Em consequência, com base nos resultados do estudo pré-clínico, o IMP com o ingrediente ativo CPL409116 foi classificado como um bom candidato clínico para o tratamento da AR.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Nadarzyn
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Kajetany, Nadarzyn, Polônia, 05-830
- BioResearch Group sp. z o.o.
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Índice de massa corporal (IMC): ≥ 18,5 kg/m² e < 29,9 kg/m²,
- Exame físico (como observação, palpação, percussão e ausculta) sem qualquer anormalidade clinicamente relevante,
- Resultados de laboratório clínico em hematologia ou teste renal/hepático e resultados de laboratório clínico em outros testes sem nenhuma anormalidade clinicamente relevante conforme avaliado pelo Investigador,
- Não fumante e não usuário de produtos de tabaco por pelo menos 3 meses antes da triagem,
- Sujeito capaz de fornecer consentimento informado por escrito após receber informações sobre o estudo,
- Formulário de Consentimento Informado assinado e datado antes das avaliações de triagem,
- Capacidade e vontade de cumprir os requisitos do protocolo do estudo,
- Voluntária (ou seu parceiro) com potencial para engravidar e vontade de usar formas aceitáveis de contracepção: abstinência total de relações sexuais ou método de barreira de espermicida (preservativo, diafragma) ou dispositivo intrauterino ou contraceptivo hormonal desde pelo menos avaliações de triagem para voluntários do sexo masculino e desde pelo menos 4 semanas antes da triagem para mulheres voluntárias. Além disso, os voluntários estão dispostos a usá-lo por 90 dias (homens) ou 30 dias (mulheres) após o exame no final do estudo.
- Resultado negativo do teste COVID-19 RT-PCR (reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa em tempo real) para detecção qualitativa de ácido nucléico de SARS-CoV-2 antes da inclusão no estudo.
Critério de exclusão:
- Sujeito com alergia conhecida, hipersensibilidade, intolerância ou contraindicação a outros medicamentos semelhantes em estrutura ou classe ao composto CPL409116 ou a quaisquer excipientes da formulação,
- Qualquer doença ou condição significativa atual ou passada aguda ou crônica do: sistema circulatório, respiratório, hematopoiético, endócrino, nervoso e musculoesquelético, trato alimentar e urinário, doença alérgica, distúrbio genético ou psiquiátrico, tromboembolismo em um voluntário ou em membros de sua família próxima que possa influenciar o estado geral de saúde atual, a critério do Investigador,
- Trombofilia ou predisposição genética para trombofilia em um voluntário e/ou eventos/doença tromboembólicos anteriores ou atuais em um voluntário ou em membros de sua família,
- O sujeito tem uma síndrome de análise do intervalo QT longo ou está sob tratamento com drogas antiarrítmicas,
- Doença atual do trato alimentar, fígado ou rins que possa influenciar a absorção, distribuição e/ou eliminação do medicamento estudado, conforme avaliado pelo Investigador e documentado no histórico médico,
- Condição médica que requer administração de outros medicamentos ou uso de qualquer medicamento nas 4 semanas anteriores à primeira administração de IMP e durante todo o estudo. Drogas comumente usadas com metabolismo rápido podem ser administradas e fica a critério do Investigador (ou seja, analgésicos),
- Participação em outros ensaios clínicos, onde pelo menos uma dose do medicamento do estudo foi administrada, nos 90 dias anteriores à fase de triagem,
- Sangue coletado nos 30 dias anteriores à inclusão neste estudo (mais ou igual a 300 mL),
- Resultados positivos do teste de gravidez em voluntárias do sexo feminino,
- Aleitamento em mulheres voluntárias,
- Hipotensão ou hipertensão no histórico médico, no Dia da Triagem ou antes do período de tratamento, se o Investigador Principal for avaliá-la como clinicamente relevante,
- Dependência ou abuso de narcóticos e álcool (mais de 14 unidades de álcool por semana: uma unidade = 150 mL de vinho, 360 mL de cerveja, 45 mL de destilados a 40%) (diretrizes do Reino Unido),
- Resultados positivos de testes de HBsAg, anti-HCV ou anti-HIV,
- Triagem positiva de drogas ou testes de bafômetro de álcool,
- Indivíduos que aderem a uma dieta especial (p. baixas calorias, vegetariano, etc.),
- O sujeito é considerado pelo Investigador como um candidato inadequado para participar do estudo por qualquer motivo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: CPL409116
PARTE A. O IMP deve ser administrado por via oral em dose única ascendente nos grupos constituídos por 3 voluntários de acordo com o desenho '3+3'. O esquema de escalonamento de dose deve ser determinado com base em resultados pré-clínicos e devido à observação de limitação de dose (DLT). PARTE A adicional. Avaliação do efeito dos alimentos na biodisponibilidade de CPL409116. O IMP deve ser administrado por via oral em dose única em jejum e alimentado no grupo de 12 voluntários. Deve haver uma semana de wash-out entre dois períodos de tratamento para esta coorte. |
Administração IMP, os comprimidos contêm CPL409116 como ingrediente ativo
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Experimental: PLACEBO
PARTE B. Dois participantes de cada uma das 4 coortes (total de 8 participantes) receberão um comprimido de placebo mascarado uma vez ao dia por 14 dias.
Deve haver escalonamento de dose entre as coortes.
Os participantes devem ser randomizados dentro das coortes.
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Comparador de placebo
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Determinação da dose máxima tolerada (DMT) ou administração da dose máxima prevista no protocolo após administração oral única e múltipla de IMP.
Prazo: até 48 horas após administração única de IMP na PARTE A e até 48 horas após a última administração de IMP na PARTE B
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MTD é definido como a dose mais elevada para a qual não mais do que 1 dos 6 voluntários tratados (menos de 1/3) apresenta toxicidade limitante da dose (DLT).
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até 48 horas após administração única de IMP na PARTE A e até 48 horas após a última administração de IMP na PARTE B
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Segurança e tolerabilidade de IMP após administração oral única e múltipla
Prazo: até 14 dias na Parte A e após administração oral múltipla de IMP até 28 dias na Parte B
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Os participantes durante a hospitalização devem ser observados de perto para garantir a segurança máxima e para coletar a ocorrência de todos os eventos adversos.
Para o acompanhamento de todos os participantes do estudo, serão feitas ligações telefônicas solicitando informações sobre seu estado de saúde.
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até 14 dias na Parte A e após administração oral múltipla de IMP até 28 dias na Parte B
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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AUC(0-24) - área sob a concentração plasmática - curva de tempo de 0 a 24h após a administração de IMP
Prazo: até 24 horas após a administração do IMP na PARTE A e até 24 horas após a administração do IMP determinado no Dia 1 e 8 na PARTE B
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A AUC (0-24) é uma medida da exposição plasmática total ao medicamento desde o ponto zero até 24 horas após o IMP
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até 24 horas após a administração do IMP na PARTE A e até 24 horas após a administração do IMP determinado no Dia 1 e 8 na PARTE B
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AUC(0-inf) - área sob a concentração plasmática - curva de tempo desde o tempo 0 até o tempo infinito
Prazo: até 48 horas após a administração de IMP na PARTE A e até 24 horas após a administração de IMP determinada no Dia 1, 8 na PARTE B e até 48 horas após a última administração de IMP no Dia 14 na PARTE B
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A AUC(0-inf) é uma medida da exposição plasmática total ao fármaco desde o ponto de tempo zero extrapolado até ao infinito.
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até 48 horas após a administração de IMP na PARTE A e até 24 horas após a administração de IMP determinada no Dia 1, 8 na PARTE B e até 48 horas após a última administração de IMP no Dia 14 na PARTE B
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T1/2 - A meia-vida de eliminação plasmática
Prazo: até 48 horas após a administração de IMP na PARTE A e até 24 horas após a administração de IMP determinada no Dia 1, 8 na PARTE B e até 48 horas após a última administração de IMP no Dia 14 na PARTE B
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T1/2 deve ser calculado como 0,693/Kel.
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até 48 horas após a administração de IMP na PARTE A e até 24 horas após a administração de IMP determinada no Dia 1, 8 na PARTE B e até 48 horas após a última administração de IMP no Dia 14 na PARTE B
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Cmax - concentração plasmática máxima
Prazo: até 48 horas após a administração do IMP na PARTE A e até 24 horas após a administração do IMP determinada no Dia 1, 8 na PARTE B e até 48 horas após a última administração do IMP no Dia 14 na PARTE B]
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A concentração máxima do composto CPL409116 no plasma após a administração de IMP, obtida diretamente das concentrações medidas.
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até 48 horas após a administração do IMP na PARTE A e até 24 horas após a administração do IMP determinada no Dia 1, 8 na PARTE B e até 48 horas após a última administração do IMP no Dia 14 na PARTE B]
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AUC(0-48) - área sob a concentração plasmática - curva de tempo de 0 a 48h após a administração de IMP
Prazo: até 48 horas após a administração de IMP na PARTE A
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A AUC (0-48) é uma medida da exposição plasmática total ao medicamento desde o ponto zero até 48 horas após a administração de IMP
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até 48 horas após a administração de IMP na PARTE A
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Tmax - tempo para atingir a concentração máxima
Prazo: 48 horas após a administração de IMP na PARTE A e até 24 horas após a administração de IMP determinada no Dia 1, 8 na PARTE B e até 48 horas após a última administração de IMP no Dia 14 na PARTE B
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O Tmax é o tempo para atingir a concentração plasmática máxima (Cmax), obtido diretamente dos tempos reais de amostragem.
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48 horas após a administração de IMP na PARTE A e até 24 horas após a administração de IMP determinada no Dia 1, 8 na PARTE B e até 48 horas após a última administração de IMP no Dia 14 na PARTE B
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Kel - constante de taxa de eliminação terminal
Prazo: até 48 horas após a administração de IMP na PARTE A e até 24 horas após a administração de IMP determinada no Dia 1, 8 na PARTE B e até 48 horas após a última administração de IMP no Dia 14 na PARTE B
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Kel deve ser estimado por meio de regressão linear de tempo versus log de concentração
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até 48 horas após a administração de IMP na PARTE A e até 24 horas após a administração de IMP determinada no Dia 1, 8 na PARTE B e até 48 horas após a última administração de IMP no Dia 14 na PARTE B
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C (1,t) - concentração de CPL409116
Prazo: Determinado no Dia 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12 e 13 na Parte B
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A concentração de CPL409116 no dia t antes da administração do produto.
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Determinado no Dia 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12 e 13 na Parte B
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C (Tmax, t) - concentração de CPL409116
Prazo: Determinado no Dia 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12 e 13 na Parte B
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A concentração no dia t medida no tempo Tmax que foi calculada na PARTE A do estudo
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Determinado no Dia 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12 e 13 na Parte B
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Colaboradores e Investigadores
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Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Outros números de identificação do estudo
- 01JAK2020
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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