Farmacocinética de AZD5462 em participantes saudáveis

Critério de inclusão:

• Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
• Participantes saudáveis ​​do sexo masculino e feminino com idade entre 18 e 55 anos na triagem e admissão com veias adequadas para canulação ou punção venosa repetida.

• As mulheres devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e na admissão ao centro de estudo, não devem estar amamentando e devem ter potencial para não engravidar confirmado na triagem, preenchendo um dos seguintes critérios:

  1. Pós-menopausa definida como amenorréia por pelo menos 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos e níveis de hormônio folículo-estimulante (FSH)/hormônio luteinizante (LH) na faixa pós-menopausa.
  2. Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.
• O participante do sexo masculino deve aderir aos detalhes dos métodos contraceptivos.
• Ter um índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 32 kg/m2 inclusive e pesar pelo menos 50 kg e não mais que 105 kg inclusive na triagem.

Critério de exclusão:

• Histórico de qualquer doença ou distúrbio clinicamente significativo que possa colocar o participante em risco devido à participação no estudo ou influenciar os resultados ou a capacidade do participante de participar do estudo.

• Qualquer uma das condições abaixo:

  1. Esclerose sistêmica.
  2. Doença valvular moderada a grave.
  3. Cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.
  4. Cardiomiopatia restritiva.
  5. Síndrome de Gilbert.
  6. História de aneurismas vasculares ou ventriculares esquerdos ou dissecções prévias.
  7. Qualquer história de hipermobilidade articular, síndrome de Marfan ou qualquer distúrbio do tecido conjuntivo.
• História ou presença de doença gastrointestinal, hepática ou renal, ou qualquer outra condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas.
• Qualquer doença clinicamente significativa, procedimento médico/cirúrgico ou trauma dentro de 4 semanas após a primeira administração do medicamento experimental (PIM).

• Quaisquer valores laboratoriais com os seguintes desvios na triagem ou admissão no centro de estudo:

  1. Bilirrubina total > Limite superior do normal (LSN).
  2. Alanina aminotransferase > 1,5 × LSN.
  3. Aspartato aminotransferase > 1,5 × LSN.
  4. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) < 90 mL/min/1,73m2, conforme avaliado pela fórmula Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
  5. Contagem de glóbulos brancos < 3,5 k/uL e > LSN.
  6. Hemoglobina < Limite inferior do normal (LLN).
• Quaisquer anormalidades clinicamente significativas nos resultados de bioquímica clínica, hematologia ou urinálise.

• Quaisquer achados anormais clinicamente significativos nos sinais vitais após 5 minutos de repouso na posição supina, na triagem ou admissão, definidos como qualquer um dos seguintes:

  1. Pressão arterial sistólica (PA) < 90 mmHg ou ≥ 140 mmHg.
  2. PA diastólica < 50 mmHg ou ≥ 90 mmHg.
  3. Frequência cardíaca < 50 bpm ou > 90 bpm.

• Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações em repouso na triagem ou admissão.

  1. QTcF prolongado > 450 ms.
  2. QTcF encurtado < 340 ms.
  3. História familiar de síndrome do QT longo.
  4. Encurtamento do intervalo PR(PQ) < 120 ms (PR > 110 ms, mas < 120 ms é aceitável se não houver evidência de pré-excitação ventricular).
  5. Prolongamento do intervalo PR(PQ) (> 240 ms) segundo intermitente (bloqueio de Wenckebach durante o sono não é exclusivo) ou bloqueio AV de terceiro grau ou dissociação AV.
  6. BBB completo persistente ou intermitente. Participantes com retardo de condução intraventricular (IVCD) com QRS < 120 ms são aceitáveis ​​se não houver evidência de, por exemplo, hipertrofia ventricular ou pré-excitação.
• Qualquer resultado positivo na triagem para antígeno de superfície da hepatite B sérico, anticorpo para hepatite C e anticorpo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• História conhecida ou suspeita de abuso de drogas.
• Recebeu outra nova entidade química dentro de 30 dias da primeira administração de IMP neste estudo.
• Doação de plasma dentro de 1 mês após a triagem ou qualquer doação/perda de sangue > 500 mL durante os 3 meses anteriores à triagem.
• História de alergia/hipersensibilidade grave ou alergia/hipersensibilidade contínua, ou história de hipersensibilidade a medicamentos com estrutura ou classe química semelhante ao AZD5462.
• Fumantes atuais ou aqueles que fumaram ou usaram produtos de nicotina nos 3 meses anteriores à triagem.
• Triagem positiva para drogas de abuso, álcool ou cotinina na triagem ou em cada admissão no centro de estudo antes da primeira administração do IMP.
• Uso de drogas com propriedades indutoras de enzimas, como Erva de São João, dentro de 3 semanas antes da primeira administração de IMP.
• Uso de qualquer medicamento prescrito ou não prescrito, incluindo antiácidos, analgésicos, fitoterápicos, megadoses de vitaminas e minerais durante as 2 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais longo, antes da primeira administração de IMP.
• História conhecida ou suspeita de abuso de álcool ou drogas ou ingestão excessiva de álcool.
• Ingestão excessiva de bebidas ou alimentos que contenham cafeína.
• Participantes que já receberam AZD5462.
• Quaisquer queixas médicas secundárias recentes ou contínuas que possam interferir na interpretação dos dados do estudo ou que sejam consideradas improváveis ​​de cumprir os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
• Participantes veganos ou com restrições alimentares médicas.
• Participantes que não conseguem se comunicar de forma confiável com o Investigador Principal (PI).
• Participantes vulneráveis, por exemplo, mantidos em detenção, adultos protegidos sob tutela, curatela ou internados em uma instituição por ordem governamental ou judicial.
• Sinais e sintomas clínicos consistentes com doença de Coronavírus 2019 (COVID-19) ou infecção confirmada por teste laboratorial apropriado nas últimas 4 semanas antes da triagem ou na admissão.