Farmacocinetica di AZD5462 in partecipanti sani

Criterio di inclusione:

• Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• Partecipanti sani di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 55 anni allo screening e al ricovero con vene idonee per l'incannulamento o la puntura venosa ripetuta.

• Le femmine devono avere un test di gravidanza negativo allo screening e all'ammissione al centro studi, non devono essere in allattamento e devono essere in età fertile confermata allo screening soddisfacendo uno dei seguenti criteri:

  1. Postmenopausa definita come amenorrea per almeno 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni e livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH)/ormone luteinizzante (LH) nell'intervallo postmenopausale.
  2. Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.
• Il partecipante di sesso maschile deve rispettare i dettagli sui metodi di contraccezione.
• Avere un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 32 kg/m2 inclusi e pesare almeno 50 kg e non più di 105 kg inclusi allo screening.

Criteri di esclusione:

• Storia di qualsiasi malattia o disturbo clinicamente significativo che possa mettere a rischio il partecipante a causa della partecipazione allo studio o influenzare i risultati o la capacità del partecipante di partecipare allo studio.

• Una delle seguenti condizioni:

  1. Sclerosi sistemica.
  2. Malattia valvolare da moderata a grave.
  3. Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
  4. Cardiomiopatia restrittiva.
  5. Sindrome di Gilbert.
  6. Storia di aneurismi vascolari o del ventricolo sinistro o precedenti dissezioni.
  7. Qualsiasi storia di ipermobilità articolare, sindrome di Marfan o qualsiasi disturbo del tessuto connettivo.
• Storia o presenza di malattie gastrointestinali, epatiche o renali o qualsiasi altra condizione nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
• Qualsiasi malattia clinicamente significativa, procedura medico/chirurgica o trauma entro 4 settimane dalla prima somministrazione del medicinale sperimentale (IMP).

• Eventuali valori di laboratorio con le seguenti deviazioni allo screening o all'ammissione al centro studi:

  1. Bilirubina totale > Limite superiore della norma (ULN).
  2. Alanina aminotransferasi > 1,5 × ULN.
  3. Aspartato aminotransferasi > 1,5 × ULN.
  4. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 90 ml/min/1,73 m2, come valutato dalla formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
  5. Conta dei globuli bianchi < 3,5 k/uL e > ULN.
  6. Emoglobina < Limite inferiore della norma (LLN).
• Qualsiasi anomalia clinicamente significativa nei risultati di biochimica clinica, ematologia o analisi delle urine.

• Qualsiasi risultato anormale clinicamente significativo nei segni vitali dopo 5 minuti di riposo supino, allo screening o al ricovero definito come uno dei seguenti:

  1. Pressione arteriosa sistolica (PA) < 90 mmHg o ≥ 140 mmHg.
  2. PA diastolica < 50 mmHg o ≥ 90 mmHg.
  3. Frequenza cardiaca < 50 bpm o > 90 bpm.

• Eventuali anomalie clinicamente importanti nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) a riposo allo screening o al ricovero.

  1. QTcF prolungato > 450 ms.
  2. QTcF accorciato < 340 ms.
  3. Storia familiare di sindrome del QT lungo.
  4. Accorciamento dell'intervallo PR(PQ) < 120 ms (PR > 110 ms ma < 120 ms è accettabile se non vi è evidenza di preeccitazione ventricolare).
  5. Prolungamento dell'intervallo PR(PQ) (> 240 ms) secondo intermittente (il blocco di Wenckebach durante il sonno non è esclusivo) o blocco AV di terzo grado o dissociazione AV.
  6. BBB completo persistente o intermittente. I partecipanti con ritardo di conduzione intraventricolare (IVCD) con QRS <120 ms sono accettabili se non vi è evidenza, ad esempio, di ipertrofia ventricolare o pre-eccitazione.
• Qualsiasi risultato positivo allo screening per l'antigene di superficie dell'epatite B nel siero, l'anticorpo dell'epatite C e l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Storia nota o sospetta di abuso di droghe.
• Ha ricevuto un'altra nuova entità chimica entro 30 giorni dalla prima somministrazione di IMP in questo studio.
• Donazione di plasma entro 1 mese dallo screening o qualsiasi donazione/perdita di sangue > 500 ml durante i 3 mesi precedenti lo screening.
• Anamnesi di grave allergia/ipersensibilità o allergia/ipersensibilità in corso, o anamnesi di ipersensibilità a farmaci con struttura chimica o classe simile a AZD5462.
• Fumatori attuali o coloro che hanno fumato o utilizzato prodotti a base di nicotina nei 3 mesi precedenti lo screening.
• Screening positivo per droghe d'abuso, alcol o cotinina allo screening o ad ogni ricovero presso il centro studi prima della prima somministrazione dell'IMP.
• Uso di farmaci con proprietà di induzione enzimatica come l'erba di San Giovanni nelle 3 settimane precedenti la prima somministrazione di IMP.
• Uso di qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto inclusi antiacidi, analgesici, rimedi erboristici, vitamine megadose e minerali durante le 2 settimane o le 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia la più lunga, prima della prima somministrazione di IMP.
• Storia nota o sospetta di abuso di alcol o droghe o assunzione eccessiva di alcol.
• Assunzione eccessiva di bevande o cibi contenenti caffeina.
• Partecipanti che hanno ricevuto in precedenza AZD5462.
• Eventuali reclami medici minori in corso o recenti che potrebbero interferire con l'interpretazione dei dati dello studio o che si ritiene improbabile che rispettino le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
• Partecipanti che sono vegani o hanno restrizioni dietetiche mediche.
• Partecipanti che non possono comunicare in modo affidabile con il Principal Investigator (PI).
• Partecipanti vulnerabili, ad esempio detenuti, adulti protetti sotto tutela, amministrazione fiduciaria o affidati a un'istituzione per ordine governativo o giuridico.
• Segni e sintomi clinici coerenti con la malattia da Coronavirus 2019 (COVID-19) o infezione confermata da test di laboratorio appropriati nelle ultime 4 settimane prima dello screening o al momento del ricovero.