Farmacokinetiek van AZD5462 bij gezonde deelnemers

Inclusiecriteria:

• Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
• Gezonde mannelijke en vrouwelijke deelnemers van 18 tot 55 jaar bij screening en opname met geschikte aderen voor canulatie of herhaalde venapunctie.

• Vrouwtjes moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij de screening en bij opname in het studiecentrum, mogen geen borstvoeding geven en moeten niet vruchtbaar zijn, bevestigd bij de screening door te voldoen aan een van de volgende criteria:

  1. Postmenopauzaal gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 12 maanden of langer na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen en follikelstimulerend hormoon (FSH)/luteïniserend hormoon (LH)-spiegels in het postmenopauzale bereik.
  2. Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet afbinden van de eileiders.
• Mannelijke deelnemer moet zich houden aan de details van de anticonceptiemethoden.
• Een Body mass index (BMI) tussen 18 en 32 kg/m2 hebben en bij screening minimaal 50 kg en maximaal 105 kg wegen.

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van een klinisch significante ziekte of stoornis die de deelnemer in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of die de resultaten of het vermogen van de deelnemer om aan het onderzoek deel te nemen, kan beïnvloeden.

• Een van de onderstaande voorwaarden:

  1. Systemische sclerose.
  2. Matige tot ernstige klepziekte.
  3. Hypertrofische obstructieve cardiomyopathie.
  4. restrictieve cardiomyopathie.
  5. Het syndroom van Gilbert.
  6. Geschiedenis van vasculaire of linkerventrikelaneurysma's of eerdere dissecties.
  7. Elke voorgeschiedenis van gezamenlijke hypermobiliteit, het syndroom van Marfan of een bindweefselaandoening.
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van gastro-intestinale, lever- of nieraandoeningen, of enige andere aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort.
• Elke klinisch significante ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (IMP).

• Eventuele laboratoriumwaarden met de volgende afwijkingen bij screening of opname in het studiecentrum:

  1. Totaal bilirubine > bovengrens van normaal (ULN).
  2. Alanine-aminotransferase > 1,5 × ULN.
  3. Aspartaataminotransferase > 1,5 × ULN.
  4. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 90 ml/min/1,73 m2, zoals beoordeeld door de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formule.
  5. Aantal witte bloedcellen < 3,5 k/uL en > ULN.
  6. Hemoglobine < Ondergrens van normaal (LLN).
• Alle klinisch significante afwijkingen in de resultaten van klinische biochemie, hematologie of urineonderzoek.

• Alle klinisch significante abnormale bevindingen in vitale functies na 5 minuten rugligging, bij screening of opname gedefinieerd als een van de volgende:

  1. Systolische bloeddruk (BP) < 90 mmHg of ≥ 140 mmHg.
  2. Diastolische bloeddruk < 50 mmHg of ≥ 90 mmHg.
  3. Hartslag < 50 slagen per minuut of > 90 slagen per minuut.

• Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van het 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) in rust bij screening of opname.

  1. Verlengde QTcF > 450 ms.
  2. Verkorte QTcF < 340 ms.
  3. Familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
  4. PR(PQ)-intervalverkorting < 120 ms (PR > 110 ms maar < 120 ms is acceptabel als er geen bewijs is van ventriculaire pre-excitatie).
  5. PR(PQ)-intervalverlenging (> 240 ms) intermitterende tweede (Wenckebach-blok tijdens slaap is niet exclusief) of derdegraads AV-blok, of AV-dissociatie.
  6. Aanhoudende of intermitterende volledige BBB. Deelnemers met intraventriculaire geleidingsvertraging (IVCD) met QRS < 120 ms zijn acceptabel als er geen bewijs is van bijvoorbeeld ventriculaire hypertrofie of pre-excitatie.
• Elk positief resultaat bij screening op serum hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis C-antilichaam en antilichaam tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Bekende of vermoede geschiedenis van drugsmisbruik.
• Heeft binnen 30 dagen na de eerste toediening van IMP in dit onderzoek weer een nieuwe chemische entiteit gekregen.
• Plasmadonatie binnen 1 maand na screening of elke bloeddonatie/bloedverlies > 500 ml gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de screening.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende allergie/overgevoeligheid, of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD5462.
• Huidige rokers of degenen die hebben gerookt of nicotineproducten hebben gebruikt in de 3 maanden voorafgaand aan de screening.
• Positieve screening op misbruik van drugs, alcohol of cotinine bij screening of bij elke opname in het studiecentrum voorafgaand aan de eerste toediening van het IMP.
• Gebruik van geneesmiddelen met enzyminducerende eigenschappen zoals sint-janskruid binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste toediening van IMP.
• Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie, inclusief maagzuurremmers, analgetica, kruidenremedies, megadosis vitamines en mineralen gedurende de 2 weken of 5 halfwaardetijden van de medicatie, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de eerste toediening van IMP.
• Bekende of vermoede geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik of overmatige inname van alcohol.
• Overmatige inname van cafeïnehoudende dranken of voedsel.
• Deelnemers die eerder AZD5462 hebben ontvangen.
• Alle lopende of recente kleine medische klachten die de interpretatie van onderzoeksgegevens kunnen verstoren of waarvan het onwaarschijnlijk wordt geacht dat ze voldoen aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
• Deelnemers die veganist zijn of medische dieetbeperkingen hebben.
• Deelnemers die niet betrouwbaar kunnen communiceren met de Principal Investigator (PI).
• Kwetsbare deelnemers, bijvoorbeeld gedetineerd, beschermde volwassenen onder voogdij, curatele of op bevel van de overheid of een gerechtelijk bevel opgenomen in een instelling.
• Klinische tekenen en symptomen die overeenkomen met de ziekte van Coronavirus 2019 (COVID-19), of bevestigde infectie door middel van een geschikte laboratoriumtest in de laatste 4 weken voorafgaand aan de screening of bij opname.