HACI combinado com Durvalumabe, Tremelimumabe e Bevacizumabe como terapia de primeira linha em carcinoma hepatocelular irressecável

Critério de inclusão:

1. Forneça um termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) assinado e datado pelo paciente/representante legal antes de conduzir quaisquer procedimentos específicos de pesquisa, amostragem e análise especificados no protocolo.
2. Antes de coletar amostras de análise genética (opcional), forneça um formulário de consentimento informado assinado e datado para pesquisa genética.
3. No momento da triagem, a idade deve ser ≥ 18 anos. Para pacientes com menos de 20 anos matriculados na China, o consentimento informado por escrito do paciente e de seu representante legal deve ser obtido.
4. Com base nos resultados da histopatologia do tecido tumoral, foi diagnosticado um paciente com carcinoma hepatocelular estágio C complicado com trombo tumoral da veia porta BCLC, com trombo tumoral da veia porta tipo I a III. (A classificação de Cheng indica que o trombo tumoral está localizado principalmente ao nível do segmento hepático (ramo secundário da veia porta); Tipo II refere-se à disseminação de trombos cancerígenos invadindo o ramo esquerdo ou direito da veia porta (ramo primário da a veia porta); Tipo III refere-se a trombo tumoral invadindo a veia porta principal; Tipo IV refere-se a trombo tumoral invadindo veia mesentérica superior ou veia cava inferior.
5. Nenhuma evidência de doenças extra-hepáticas foi encontrada nas imagens basais do tórax/abdome/pélvica
6. A doença não é adequada para cirurgia radical, transplante ou ablação radical
7. A doença deve ser adequada para o tratamento TACE e HAIC, e espera-se que o tratamento TACE para lesões locais não exceda 4 vezes em 16 semanas [DEB-TACE]
8. A classificação da função hepática de Child Pugh é Grau A, a pontuação de aptidão física do Eastern Oncology Collaborative Group (ECOG) foi 0 ou 1
9. Pacientes com infecção pelo VHB [apresentando antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) positivo e/ou anticorpo central da hepatite B positivo (anti HBcAb)] e DNA do VHB detectável (≥ 10 UI/mL ou superior ao limite de detecção de acordo com o padrão experimental local ) devem receber tratamento antiviral de acordo com o diagnóstico institucional e a rotina de tratamento para garantir a supressão adequada do vírus (HBV DNA ≤ 2000UI/mL) antes da inscrição. Os pacientes devem manter o tratamento antiviral durante o período do estudo e dentro de 6 meses após a última administração do medicamento do estudo. Para pacientes que são positivos para anticorpo core da hepatite B (HBc), mas não detectaram DNA do HBV (<10 UI/ml ou abaixo do limite de detecção dos padrões laboratoriais locais), o tratamento antiviral não é necessário antes da inscrição. Esses pacientes precisam monitorar os níveis de DNA do VHB durante cada ciclo de tratamento e, uma vez testado o DNA do VHB (≥ 10 UI/mL ou abaixo do limite de detecção dos padrões laboratoriais locais), o tratamento antiviral começa. Os pacientes que podem detectar HBV DNA devem iniciar e manter a terapia antiviral durante o período do estudo e dentro de 6 meses após a última administração do medicamento do estudo.
10. De acordo com os seguintes critérios mRECIST, pelo menos uma lesão intra-hepática mensurável é adequada para avaliação repetida: em exames de TC ou RM com contraste intravenoso, a lesão hepática mostra características típicas de CHC, ou seja, realce vascular da fase arterial, fase venosa ou realce tardio da fase desaparece rapidamente na parte não necrótica na linha de base (realce do agente de contraste arterial de fase IV), e seu diâmetro mais longo pode ser medido com precisão para ser ≥ 10 mm

11. A definição de bom órgão e função da medula óssea é a seguinte. Dentro de 14 dias antes do início da primeira dose, os padrões "a", "b", "c" e "f" não podem ser atendidos por meio de transfusão de sangue, infusão ou terapia de suporte, como fatores de crescimento

    1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
    2. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1000/µL
    3. Contagem de plaquetas ≥ 75000/ μ L
    4. Bilirrubina total ≤ 2,0 × Limite superior do valor normal (LSN)
    5. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 5 × LSN
    6. Albumina ≥ 2,8 g/dL
    7. Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,6
    8. 2+ ou inferior leitura da tira de teste de urina
    9. Calcule a taxa de depuração de creatinina (CL) ≥ 30mL/min e meça a creatinina masculina CL=peso (kg) usando Cockcroft Fault (usando o peso corporal real) ou creatinina urinária de 24 horas CL × (140 Idade) (mL/min) 72 × Creatinina sérica (mg/dL) Mulher: creatinina CL=peso (kg) × (140- Idade) × 0,85（mL/min）72 × Creatinina sérica (mg/dL)
12. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
13. Peso>30 kg
14. Sem limite de sexo

Critério de exclusão:

1. História de doença renal ou síndrome nefrótica
2. Doenças cardiovasculares com significado clínico
3. Lesão traumática grave ocorreu nas primeiras 4 semanas de randomização
4. Fatores genéticos conhecidos para sangramento ou trombose; Qualquer evidência anterior ou atual indicando uma tendência a sangramento
5. A terapia anticoagulante sistemática é permitida, exceto para antagonistas da vitamina K
6. Histórico de eventos de embolia arterial, incluindo acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio
7. Pacientes com feridas não cicatrizadas, úlceras ativas ou fraturas. Para feridas de granulação no segundo estágio de cicatrização, desde que não haja evidência de rachaduras na superfície ou infecção nos pacientes, elas atendem aos critérios de inclusão, mas requerem exame da ferida a cada 3 semanas
8. Fístula da parede abdominal ou perfuração gastrointestinal, úlcera gástrica refratária não cicatrizada ou sangramento gastrointestinal ativo dentro de 6 meses antes da inscrição
9. Pacientes que foram submetidos a qualquer cirurgia nos últimos 28 dias (biópsia diagnóstica é aceitável)
10. A hipertensão não controlada é definida como pressão arterial sistólica >150 mmHg ou pressão arterial diastólica >90 mmHg, com ou sem uso de anti-hipertensivos. Os pacientes que experimentam um aumento na pressão arterial (PA) pela primeira vez podem ser inscritos se o uso ou ajuste de medicamentos anti-hipertensivos puder reduzir a pressão arterial para os critérios de inclusão.
11. CHC fibrolaminar diagnosticado, CHC sarcomatoso ou colangiocarcinoma misto e CHC
12. Ter histórico de encefalopatia hepática nos últimos 12 meses ou necessitar de medicação para prevenir ou controlar a encefalopatia (como uso de lactulose, rifaximina, etc. para encefalopatia hepática).
13. Grande trombose da veia porta foi observada na imagem inicial/teste de qualificação, e pacientes com procedimentos do tipo IV foram excluídos
14. Pacientes com CHC infiltrativo
15. Ter um histórico de transplante de órgãos homólogos

16. Doenças autoimunes ou doenças inflamatórias ativas ou previamente registradas (incluindo doença inflamatória intestinal [como colite ou doença de Krohn], diverticulite [exceto diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [como vasculite granulomatosa, doença de Gray, artrite reumatóide, hipofisite e uveíte]). Existem as seguintes exceções a esta norma:

    • Pacientes com vitiligo ou queda de cabelo
    • Pacientes com hipotireoidismo estável após receberem terapia de reposição hormonal (como após tireoidite de Hashimoto) Qualquer paciente com doença crônica de pele que não necessite de tratamento sistêmico
    • Podem ser incluídos pacientes sem doenças ativas nos últimos 5 anos, mas somente após consulta ao médico da pesquisa. Pacientes com doença celíaca que podem ser controlados apenas com dieta
17. Complicações não controladas, incluindo, mas não limitadas a: infecção persistente ou ativa (exceto para o HBV ou HCV acima), insuficiência cardíaca congestiva sintomática, diabetes incontrolável, hipertensão incontrolável, angina pectoris instável, arritmia incontrolável, DPI ativa, doença GI crônica grave com diarréia , ou sofrendo de uma condição que pode limitar a conformidade com os requisitos do estudo Doença mental/condições sociais que aumentam significativamente o risco de EA ou afetam a capacidade do sujeito de fornecer consentimento informado por escrito.

18. História de outros tumores malignos primários, exceto nas seguintes situações Tumores malignos que foram tratados para fins de cura e não têm doenças ativas conhecidas por ≥ 5 anos antes da primeira administração de IP, com baixo risco potencial de recorrência

    - Câncer de pele não melanoma totalmente tratado ou nevo lentiginoso maligno sem evidência de doença Câncer in situ totalmente tratado sem evidência de doença

19. Histórico de câncer meníngeo
20. História de imunodeficiência primária ativa
21. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica, incluindo história clínica, exame físico e resultados de exames de imagem, bem como teste de tuberculose de acordo com padrões clínicos locais) ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpo HIV 1/2 positivo)
22. Pacientes co-infectados com HBV e HCV, ou co-infectados com HBV e vírus da hepatite D (HDV). (Infecção por HBV refere-se à presença de HBsAg e/ou anti-HBcAb e HBV DNA ≥ 10 UI/mL ou de acordo com o limite de detecção dos padrões laboratoriais locais; infecção por HCV positiva refere-se a RNA de HCV detectável; infecção por HDV positiva refere-se à presença de anticorpos anti HDV.)
23. Exceto para perda de cabelo, vitiligo e valores laboratoriais especificados nos critérios de inclusão, qualquer evento NCI (National Cancer Institute) CTCAE v5.0 ≥ Nível 2 não aliviado causado por tratamento anti-câncer anterior
24. Conhecido por causar reações alérgicas ou de hipersensibilidade a qualquer medicamento experimental ou a qualquer um de seus excipientes
25. Tem um histórico de transplante alogênico de medula óssea e doença crônica ativa do enxerto contra o hospedeiro
26. Recebeu tratamento anti PD-1, anti PD-L1 ou anti CTLA-4 antes da primeira administração de IP
27. TACE (quimioembolização arterial transcateter) previamente recebida, TAE (embolização arterial transcateter) ou TARE (radioembolização arterial transcateter)
28. Recebeu anteriormente tratamento anticancerígeno sistêmico para CHC
29. IP foi vacinado com vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira administração. Nota: Se inscritos, os pacientes não podem receber vacinas vivas atenuadas durante o tratamento IP e dentro de 30 dias após a última administração de IP.

30. Atualmente em uso ou em uso de drogas imunossupressoras 14 dias antes da primeira dose de administração IP. Esta norma tem as seguintes exceções:

    - Intranasal, inalação, esteróides tópicos ou injeção local de esteróides (como injeção intra-articular) Corticoterapia de corpo inteiro com não mais que 10 mg/dia de prednisona ou sua dose fisiológica equivalente como uso preventivo de hormônios esteróides para reações de hipersensibilidade ( como medicação pré-tratamento de tomografia computadorizada)

31. Alocação de IP recebida anteriormente neste estudo
32. Inscrever-se simultaneamente em outro estudo clínico, a menos que o estudo seja um estudo clínico observacional (sem intervenção) ou durante o período de acompanhamento de um estudo de intervenção
33. Antes da randomização ou tratamento, os participantes haviam participado anteriormente de estudos clínicos de inibidores do ponto de checagem imunológico, independentemente da alocação do grupo de tratamento.
34. Desde a triagem até 6 meses após a última administração de IP, mulheres grávidas ou lactantes, ou pacientes do sexo masculino ou feminino com fertilidade, não estão dispostos a usar medidas contraceptivas eficientes. De acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente, a abstinência durante o tratamento e a abstinência é uma medida contraceptiva aceitável.
35. Os pacientes que, no julgamento do pesquisador, provavelmente não cumprirão as etapas, limitações e requisitos da pesquisa não devem participar deste estudo.