HACI 联合 Durvalumab、Tremelimumab 和 Bevacizumab 作为不可切除肝细胞癌的一线治疗

纳入标准：

1. 在进行协议中指定的任何研究特定程序、采样和分析之前，提供由患者/法定代表签署并注明日期的书面知情同意书 (ICF)。
2. 在收集基因分析样本（可选）之前，为基因研究提供一份签署并注明日期的书面知情同意书。
3. 筛查时年龄应≥18岁。 对于在中国入组的20岁以下患者，应获得患者及其法定代理人的书面知情同意。
4. 结合肿瘤组织的组织病理学结果，诊断为C期肝细胞癌合并门静脉癌栓BCLC患者，门静脉癌栓Ⅰ～Ⅲ型。 (程氏分型表示癌栓主要位于肝段水平(门静脉次级分支)；Ⅱ型是指癌栓扩散侵犯门静脉左支或右支(门静脉一级支)门静脉）；Ⅲ型为癌栓侵犯门静脉主干；Ⅳ型为癌栓侵犯肠系膜上静脉或下腔静脉。
5. 在基线胸部/腹部/盆腔影像学检查中未发现肝外疾病的证据
6. 该疾病不适合根治性手术、移植或根治性消融
7. 疾病必须适合TACE和HAIC治疗，预计16周内局部病灶TACE治疗不超过4次【DEB-TACE】
8. 肝功能Child Pugh分级为A级，东部肿瘤协作组（ECOG）体能评分为0或1
9. HBV感染者[乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性，和/或乙型肝炎核心抗体（抗HBcAb）阳性]且可检出HBV DNA（≥10IU/mL或高于当地实验标准的检出限） )入组前必须按照机构诊疗常规进行抗病毒治疗，确保充分抑制病毒（HBV DNA≤2000IU/mL）。 患者必须在研究期间和最后一次服用研究药物后 6 个月内维持抗病毒治疗。 对于乙型肝炎核心抗体（HBc）阳性但未检测到HBV DNA（<10 IU/ml或低于当地实验室标准检出限）的患者，入组前无需进行抗病毒治疗。 这些患者需要在每个疗程中监测HBV DNA水平，一旦检测到HBV DNA（≥10 IU/mL或低于当地实验室标准检测限），即开始抗病毒治疗。 能够检测到 HBV DNA 的患者必须在研究期间和最后一次服用研究药物后 6 个月内开始并维持抗病毒治疗。
10. 根据以下mRECIST标准，至少有一个可测量的肝内病灶适合重复评估：在静脉造影增强CT或MRI扫描中，肝脏病灶显示HCC的典型特征，即动脉期血管强化、静脉期或延迟期强化基线非坏死部分迅速消失（动脉IV期造影剂增强），其最长直径可准确测量≥10mm

11. 器官和骨髓功能良好的定义如下。 第一剂开始前14天内，通过输血、输液或接受生长因子等支持疗法不能达到标准“a”、“b”、“c”和“f”

    1. 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
    2. 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1000/µ L
    3. 血小板计数≥75000/μL
    4. 总胆红素≤2.0×正常值上限（ULN）
    5. 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 5 × ULN
    6. 白蛋白 ≥ 2.8 克/分升
    7. 国际标准化比值（INR）≤1.6
    8. 2+或更低的尿液试纸读数
    9. 计算肌酐清除率（CL）≥30mL/min，用Cockcroft Fault（使用实际体重）或24小时尿肌酐CL×（140岁）（mL/min）测量男性肌酐CL=体重（kg） 72×血清肌酐（mg/dL）女性：肌酐CL=体重（kg）×（140-年龄）×0.85（mL/min）72×血清肌酐（mg/dL）
12. 必须有至少 12 周的预期寿命
13. 体重>30公斤
14. 无性别限制

排除标准：

1. 肾病或肾病综合征病史
2. 具有临床意义的心血管疾病
3. 在随机分组的前 4 周内发生重大外伤
4. 已知的出血或血栓形成的遗传因素；任何先前或当前的证据表明有出血倾向
5. 允许全身抗凝治疗，维生素 K 拮抗剂除外
6. 动脉栓塞事件史，包括中风或心肌梗塞
7. 伤口未愈合、活动性溃疡或骨折的患者。 对于处于愈合二期的肉芽创面，只要没有患者表面开裂或感染的证据，就符合纳入标准，但需要每3周进行一次创面检查
8. 入组前6个月内有腹壁瘘管或消化道穿孔、难治性胃溃疡未愈或活动性消化道出血
9. 在过去 28 天内接受过任何手术的患者（可接受诊断性活检）
10. 未控制的高血压定义为收缩压>150 mmHg 或舒张压>90 mmHg，服用或未服用抗高血压药物。 首次出现血压升高的患者，如果使用或调整降压药物可以将其血压降低至纳入标准，则可以入组。
11. 诊断为纤维板层 HCC、肉瘤性 HCC 或混合性胆管癌和 HCC
12. 近12个月内有肝性脑病病史，或需要药物预防或控制肝性脑病（如使用乳果糖、利福昔明等治疗肝性脑病）。
13. 基线/资格测试影像中可见门静脉大血栓形成，排除IV型手术患者
14. 浸润性 HCC 患者
15. 有同种器官移植史

16. 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病[如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征[如肉芽肿性血管炎、格雷病、类风湿性关节炎、垂体炎和葡萄膜炎])。 该标准有以下例外情况：

    • 白斑或脱发患者
    • 接受激素替代治疗后稳定甲减患者（如桥本氏甲状腺炎后） 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病患者
    • 过去 5 年内无活动性疾病的患者可纳入，但必须咨询研究医生后方可纳入 仅靠饮食即可控制的乳糜泻患者
17. 无法控制的并发症，包括但不限于：持续性或活动性感染（除上述 HBV 或 HCV 外）、有症状的充血性心力衰竭、无法控制的糖尿病、无法控制的高血压、不稳定型心绞痛、无法控制的心律失常、活动性间质性肺病、伴有腹泻的严重慢性胃肠道疾病，或患有可能限制遵守研究要求的情况 精神疾病/社会问题情况会显着增加 AE 的风险或影响受试者提供书面知情同意书的能力。

18. 其他原发性恶性肿瘤病史，以下情况除外 以治愈为目的接受过治疗，且在首次 IP 给药前 ≥ 5 年无已知活动性疾病，复发潜在风险低的恶性肿瘤

    - 完全治疗的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑痣，无疾病证据 完全治疗的原位癌，无疾病证据

19. 脑膜癌病史
20. 活动性原发性免疫缺陷病史
21. 活动性感染，包括结核病（临床评估，包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地临床标准进行的结核病检测）或人类免疫缺陷病毒（HIV 1/2抗体阳性）
22. HBV和HCV合并感染，或HBV和丁型肝炎病毒（HDV）合并感染的患者。 （HBV感染是指存在HBsAg和/或抗HBcAb，且可检测到HBV DNA≥10 IU/mL或按照当地实验室标准检测限；HCV阳性感染是指可检测到HCV RNA；HDV阳性感染是指存在抗 HDV 抗体。）
23. 除纳入标准中指定的脱发、白斑和实验室值外，任何未缓解的 NCI（美国国家癌症研究所）CTCAE v5.0 ≥ 由先前抗癌治疗引起的 2 级事件
24. 已知会引起对任何研究药物或其任何赋形剂的过敏或超敏反应
25. 有同种异体骨髓移植和活动性慢性移植物抗宿主病病史
26. 在首次给予 IP 之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 CTLA-4 治疗
27. 以前接受过 TACE（经导管动脉化疗栓塞）、TAE（经导管动脉栓塞）或 TARE（经导管动脉放射栓塞）
28. 以前接受过 HCC 的全身抗癌治疗
29. IP在首次给药前30天内接种过减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在 IP 治疗期间和最后一次 IP 给药后 30 天内不得接种减毒活疫苗。

30. 目前正在使用或在首次 IP 给药前 14 天内使用过免疫抑制药物。 本标准有以下例外情况：

    - 鼻内、吸入、局部类固醇或局部注射类固醇（如关节内注射）全身皮质类固醇治疗，不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效生理剂量作为类固醇激素预防超敏反应（例如 CT 扫描前治疗药物）

31. 以前在本研究中获得 IP 分配
32. 同时参加另一项临床研究，除非该研究是观察性（非干预）临床研究或在干预研究的随访期间
33. 在随机化或治疗之前，参与者之前曾参加过免疫检查点抑制剂的临床研究，无论治疗组分配如何。
34. 从筛选到最后一次使用IP后6个月，怀孕或哺乳期女性患者，或有生育能力的男性或女性患者，都不愿意使用有效的避孕措施。 根据患者偏好和习惯的生活方式，治疗期间禁欲和禁欲是可接受的避孕措施。
35. 研究人员判断不太可能遵守研究步骤、限制和要求的患者不得参加本研究。