SCRT seguido por Fruquintinibe mais Adebrelimabe e CAPOX

Critério de inclusão:

1. Assinou consentimento informado por escrito e se voluntariou para participar do estudo;
2. Idade entre 18 e 75 anos (incluindo valor de corte), masculino ou feminino;
3. Adenocarcinoma retal localmente avançado confirmado por histopatologia;

4. Alto risco na ressonância magnética pélvica [um dos seguintes critérios]:

   • Tumor clínico (cT) estágio cT4a ou cT4b (de acordo com AJCC, 8ª edição)
   • Infiltração vascular extramural
   • Linfonodo clínico (cN) estágio cN2 (de acordo com AJCC, 8ª edição)
   • Envolvimento da fáscia mesentérica
   • Linfonodos laterais aumentados
5. A distância entre a borda inferior do tumor e a borda anal é ≤10cm;
6. Capaz de engolir comprimidos e cápsulas normalmente;
7. ECOGPS 0-1
8. Não recebeu nenhum tratamento antitumoral para câncer retal, incluindo cirurgia, radioterapia, quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia, etc.
9. Planejar cirurgia após término da terapia neoadjuvante total;
10. Sem contraindicações cirúrgicas;

11. Função normal dos principais órgãos, incluindo:

    1. Exame de sangue de rotina (sem transfusão de sangue e hemoderivados nos 14 dias anteriores ao primeiro tratamento, sem correção com G-CSF e outros fatores estimulantes hematopoiéticos):

       • Contagem de neutrófilos ≥ 1,5×109/L
       • Contagem de plaquetas ≥ 100×109/L
       • Hemoglobina ≥ 90 g/L
       • Contagem de glóbulos brancos ≥ 3,0×109/L

    2. Exames bioquímicos sanguíneos:

       • Bilirrubina total ≤ 1,5×ULN (indivíduos com síndrome de Gilbert, ≤3×ULN; metástase hepática tumoral, bilirrubina total ≤3×ULN)
       • ALT ≤ 2,5×ULN, AST ≤ 2,5×ULN (≤5×ULN para pacientes com metástases hepáticas)
       • Creatinina sérica ≤ 1,5×ULN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (fórmula de Cocheroft-Gault, ver Anexo 2)

    3. Função de coagulação:

       • Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5×ULN
       • Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5×ULN
       • Tempo de protrombina (TP) ≤1,5×ULN
    4. Avaliação ultrassonográfica Doppler: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50%
12. As mulheres com potencial para engravidar deveriam ter um teste sérico de gravidez negativo dentro de 14 dias antes do início do medicamento experimental e ter usado um método contraceptivo eficaz (por exemplo, um dispositivo intrauterino, pílula anticoncepcional ou preservativo) durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose; Os participantes do sexo masculino cuja parceira seja uma mulher com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o ensaio e por 6 meses após a última dose;

Critério de exclusão:

1. História alérgica prévia a qualquer medicamento antiangiogênese direcionado, qualquer componente de anticorpo monoclonal, capecitabina, oxaliplatina ou outros medicamentos de platina;

2. Recebeu ou está recebendo algum dos seguintes:

   • estar em tratamento com medicamento imunossupressor, ou hormônio sistêmico, para imunossupressão nas 2 semanas anteriores à primeira dose do medicamento em estudo (dose > 10mg/dia de prednisona ou equivalente); O uso e dosagem de esteróides inalados ou tópicos são permitidos na ausência de doença autoimune ativa; Prednisona 10mg/dia ou dose equivalente de reposição hormonal adrenocortical;
   • recebeu vacina viva atenuada 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo;
   • cirurgia de grande porte ou trauma grave nas 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo;
3. Ter qualquer doença autoimune ativa ou histórico de doença autoimune, incluindo, mas não se limitando a: pneumonia intersticial, enterite, hepatite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertireoidismo, hipotireoidismo (pode ser considerado após terapia de reposição hormonal); Pacientes com psoríase ou remissão completa de asma/alergias infantis sem qualquer intervenção na idade adulta foram considerados para inclusão, mas pacientes que necessitaram de intervenção médica com broncodilatadores não foram incluídos.
4. História de imunodeficiência, incluindo HIV positivo, outras doenças de imunodeficiência adquirida ou congênita, ou transplante de órgãos ou transplante alogênico de medula óssea;
5. A presença de sintomas ou doenças cardíacas não controladas, incluindo, mas não se limitando a: (1) insuficiência cardíaca acima da classe II da NYHA, (2) angina instável, (3) infarto do miocárdio dentro de 1 ano, (4) arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas sem ou mal controlado após intervenção clínica; (5) pacientes com hipertensão não bem controlada com um único medicamento anti-hipertensivo (pressão arterial sistólica ≥150 mmHg, pressão arterial diastólica ≥100mmHg), ou pacientes em uso de dois ou mais medicamentos anti-hipertensivos para controle da pressão arterial; (6) classe funcional da New York Heart Association (NYHA) > Grau II ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%;
6. Infecção grave (CTCAE > 2) ocorreu 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo, como pneumonia grave que exigiu hospitalização, bacteremia e complicações infecciosas; Os antibióticos profiláticos foram excluídos se houvesse inflamação pulmonar ativa na imagem basal do tórax, se houvesse sinais e sintomas de infecção dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou se fossem necessários antibióticos orais ou intravenosos;
7. Pacientes com infecção tuberculosa pulmonar ativa detectada por histórico médico ou exame de tomografia computadorizada, ou com história de infecção tuberculosa pulmonar ativa dentro de 1 ano antes da inscrição, ou com história de infecção tuberculosa pulmonar ativa há mais de 1 ano antes da inscrição, mas sem tratamento regular;
8. Presença de hepatite B ativa (DNA do VHB ≥ 2.000 UI/mL ou 104 cópias/mL), hepatite C (anticorpo da hepatite C positivo e RNA do VHC acima do limite de detecção do método analítico);
9. O paciente apresentava uma segunda malignidade primária;
10. Mulheres grávidas ou lactantes;
11. História de eventos de trombose arterial/venosa nos últimos 6 meses, como acidente cerebrovascular (incluindo ataque isquêmico transitório), trombose venosa profunda e embolia pulmonar;
12. Pessoas com histórico de abuso de drogas psicotrópicas e incapacidade de parar ou com transtornos mentais;
13. Pacientes com qualquer sinal constitucional ou história de sangramento independente da gravidade;
14. Pacientes com alto risco de sangramento, como sangramento ativo ou tendência a sangramento;
15. O exame de urina de rotina mostrou proteína na urina ≥++ e confirmou quantificação de proteína na urina de 24 horas > 1,0 g;
16. De acordo com o julgamento do investigador, existem outros fatores que podem levar ao encerramento forçado do estudo, tais como outras doenças graves (incluindo doenças mentais) que requerem tratamento combinado, abuso de álcool, abuso de drogas, fatores familiares ou sociais, e fatores que podem afetar a segurança ou conformidade dos sujeitos.