Estudo de fase 1 de injeção de UCMYM802 em tumores sólidos malignos avançados positivos para mesotelina

Critério de inclusão:

1. 18 a 70 anos, independentemente do sexo
2. Pacientes diagnosticados com tumores sólidos malignos confirmados histopatologicamente (incluindo, entre outros, mesotelioma, câncer de pâncreas, câncer do trato biliar, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de timo, câncer de esôfago, câncer de mama e câncer endometrial, etc. ) que falham ou não conseguem tolerar o tratamento padrão ou não possuem métodos de tratamento eficazes, conforme definido pelas diretrizes da CSCO e da NCCN
3. Ter pelo menos uma lesão avaliável;
4. Pacientes que podem fornecer amostras de tecido tumoral ou amostras de tumor podem ser obtidas através de métodos como biópsia tumoral;
5. Expressão positiva de MSLN em células tumorais confirmada por coloração imunohistoquímica (IHC) ou imunocitoquímica (ICC)
6. Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) em 0 ou 1;
7. Expectativa de vida ≥ 3 meses.

8. A função do órgão deve atender aos seguintes requisitos:

   • Funções hematológicas: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10^9/L (sem receber suporte de G-CSF nos 7 dias anteriores ao exame laboratorial); Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥ 0,5 × 10^9/L; Hemoglobina (HGB) ≥ 80 g/L (sem receber qualquer transfusão de sangue ou terapia com agente estimulador de eritropoietina nos 7 dias anteriores ao exame laboratorial); Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10^9/L (Sem receber transfusão de plaquetas e TPO dentro 7 dias antes do exame laboratorial);
   • Funções hepáticas: Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × limite superior do normal (LSN) (para pacientes com tumores hepáticos primários ou metástases hepáticas ，AST e ALT≤ 5,0× LSN)；Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN (para pacientes com tumores hepáticos primários ou metástases hepáticas, TBIL≤ 3,0 × LSN ； pacientes com síndrome de Gilbert, TBIL≤3 × LSN e bilirrubina direta≤ 1,5 × LSN).
   • Funções de coagulação: Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5×ULN.
   • Funções renais: Creatinina sérica (Cr)≤1,5 × LSN; ou Taxa de depuração de creatinina (Ccr) ≥ 60 mL/min （Cockcroft-Gault）.
   • Funções cardíacas: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 50% (confirmado por ECO).
   • Função pulmonar:Saturação de pulso de oxigênio (SpO2) > 95% em repouso sem oxigenação
9. Mulheres com potencial para engravidar (WCBP) devem ter resultados negativos em um teste sérico de gravidez, e WCBP ou homens que tenham parceiros com potencial reprodutivo devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes para evitar a gravidez durante todo o período de triagem e estudo até 1 ano após a última célula infusão;
10. Assinatura voluntária de formulário(s) de consentimento informado indicando que estão dispostos a participar do estudo e são capazes de cumprir o protocolo.

Critério de exclusão:

1. Receberam terapia antitumoral sistêmica envolvendo agentes químicos citotóxicos, anticorpos monoclonais ou imunoterapia dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes de assinar o termo de consentimento livre e esclarecido (CIF); Ter recebido glicocorticóides sistêmicos (prednisona ou outro hormônio equivalente em dose ≥ 10 mg/dia) ou outros tratamentos para suprimir o sistema imunológico nas 2 semanas anteriores à assinatura do TCLE; Receberam terapia antitumoral sistêmica envolvendo produtos biológicos ou outros inibidores direcionados a moléculas pequenas aprovados dentro de 1 semana ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes de assinar o TCLE; Ter recebido tratamentos com medicamentos fitoterápicos chineses (CHM) e medicamentos de propriedade chinesa (CPM) que tenham indicação antitumoral dentro de 1 semana antes da assinatura do TCLE;
2. Mulheres grávidas ou lactantes;
3. O achado de antígeno de superfície da hepatite B positivo (HBsAg) ou anticorpo central da hepatite B positivo (HBcAb) e o resultado do teste quantitativo de DNA do HBV no sangue periférico está acima do limite inferior de detecção (LLOD); anticorpo positivo para o vírus da hepatite C (HCV) e o resultado do teste quantitativo de RNA do HCV no sangue periférico está acima do LLOD; A presença de anticorpo positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV); teste de anticorpos para sífilis positivo;
4. Pacientes com DNA do vírus Epstein-Barr (EBV) positivo.
5. Toxicidade não hematológica devido a terapia anterior (cirurgia, quimioterapia, radiação, terapia direcionada e imunoterapia, etc.) não foi resolvida para ≤ grau 1 CTCAE (exceto alopecia, distúrbios dos nervos sensoriais periféricos);
6. Ter recebido qualquer xenotransplante prévio de tecidos/órgãos (incluindo transplante de medula óssea, transplante de células-tronco, transplante de fígado e transplante de rim, etc.), exceto para transplantes que não requerem imunossupressão (por exemplo, enxerto de córnea e transplante de cabelo, etc.) ;
7. Recebeu anteriormente qualquer tratamento anti-mesotelina (MSLN) e qualquer terapia celular geneticamente modificada nos 6 meses anteriores à assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido;
8. Foram submetidos a uma grande cirurgia e não se recuperaram totalmente nas 4 semanas anteriores à assinatura do consentimento informado ou têm histórico de trauma grave que não se recuperaram, ou planejaram receber uma grande cirurgia nas 12 semanas após a infusão de células;
9. Presença de metástases conhecidas no SNC

10. Presença de doença sistêmica clinicamente significativa (por exemplo, infecção ativa grave ou disfunções significativas do coração, pulmões, fígado, sistema nervoso ou outros órgãos) que, a critério do investigador, prejudique a capacidade do paciente de tolerar o tratamento especificado neste protocolo do estudo ou aumenta significativamente o risco de complicações. Incluindo mas não limitado a:

    • Presença de infecção ativa grave não controlada (por exemplo, sepse, bacteremia e viremia, etc.);
    • Insuficiência cardíaca congestiva classificada como > classe I com base na New York Heart Association (NYHA);
    • Estenose aórtica grave clinicamente significativa e estenose sintomática da válvula mitral;
    • QTc > 450 mseg ou QTc > 480 mseg conforme mostrado pelo ECG em pacientes com bloqueio de ramo;
    • Presença de arritmias clinicamente significativas não controladas nos 6 meses anteriores à assinatura do TCLE;
    • Presença de síndrome coronariana aguda nos 6 meses anteriores à assinatura do TCLE (por exemplo, angina instável e infarto do miocárdio);
    • Hipertensão (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg) ou hipertensão pulmonar não controlada com medicação;
    • Acidente cerebrovascular nos 6 meses anteriores à assinatura do consentimento informado, incluindo: Ataque isquêmico transitório (AIT), infarto cerebral, hemorragia cerebral e hemorragia subaracnóidea;
    • Presença de doença autoimune grave ativa, crônica ou recidivante (dentro de 1 ano antes da assinatura do TCLE) ou história de doença imunomediada que requer esteróides ou outra terapia imunossupressora, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, artrite reumatóide, inflamação intestinal doença, tireoidite de Hashimoto, distúrbio autoimune da tireoide e esclerose múltipla, etc. Exceto: hipotireoidismo que pode ser controlado apenas pela terapia de reposição hormonal da tireoide, doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (por exemplo, vitiligo e psoríase), doença celíaca já controlada;
    • Presença de qualquer forma de imunodeficiência primária ou secundária, como: Imunodeficiência combinada grave (SCID);
    • Possibilidade de sangramento por varizes esofágicas ou gástricas conforme avaliação do investigador.
11. História de reações graves de hipersensibilidade sistêmica aos medicamentos/componentes utilizados neste estudo [como: fludarabina, ciclofosfamida, dimetilsulfóxido (DMSO), dextrano de baixo peso molecular e albumina sérica humana (HSA), etc.];
12. Ter recebido uma vacina viva atenuada nas 4 semanas anteriores à assinatura do TCLE;
13. Participação em outro ensaio clínico nas 4 semanas anteriores à assinatura do TCLE (inscrito e administrado medicamentos/tratamentos em investigação);
14. História de outra doença maligna nos últimos 5 anos (exceto câncer de pele não melanoma tratado adequadamente e câncer in situ nos seguintes locais: mama, estômago, cólon e colo do útero, etc.);
15. Transtornos neuropsiquiátricos anteriores diagnosticados pelos critérios da 11ª Revisão da Classificação Internacional de Doenças (CID-11) para transtornos mentais e comportamentais ou transtornos neuropsiquiátricos a serem excluídos conforme avaliado pelo investigador, incluindo, mas não limitado a, epilepsia, esquizofrenia, demência, comportamentos de dependência devido a drogas e álcool, etc.;
16. Presença de outras condições que, no julgamento do investigador, impediriam o paciente de participar deste estudo.