Befotertinibe e icotinibe para NSCLC com mutações incomuns de EGFR (IcomBine)

Critério de inclusão:

1、18 anos de idade ou mais. 2、Adenocarcinoma do pulmão confirmado patologicamente, com doença localmente avançada ou metastática e não passível de cirurgia curativa ou radioterapia (doença em estágio IIIB, IIIC ou IV com base na oitava edição da classificação TNM do American Joint Committee on Cancer (AJCC). Pacientes com histologia mista são elegíveis se o adenocarcinoma for a histologia predominante.

3、Os pacientes devem ser virgens de tratamento para terapia antitumoral sistêmica de NSCLC localmente avançado ou metastático. A terapia adjuvante e neoadjuvante anterior (exceto para EGFR-TKIs) é permitida se tiver sido concluída pelo menos 6 meses antes do início da progressão da doença.

4、Amostras de tecido ou sangue são confirmadas pelo laboratório central ou centro de pesquisa como mutações raras de EGFR, incluindo o exon 18 G719X, S768I no exon 20 e pelo menos uma das mutações L861Q no exon 21; 5、Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. 6、Sobrevivência prevista ≥ 3 meses. 7、Pelo menos 1 lesão tumoral mensurável sem radioterapia conforme RECIST v1.1. 8、Concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o período do estudo e por pelo menos 3 meses após a conclusão do tratamento do estudo.

9、Fornecimento de consentimento informado antes de qualquer procedimento de estudo.

Critério de exclusão:

1. Combinado com outras doenças malignas (exceto carcinoma in situ do colo do útero clinicamente curado, câncer de pele basocelular ou epitelial escamoso, carcinoma papilar da tireoide).
2. Tratamento prévio com qualquer EGFR-TKIs.
3. Tratamento prévio com qualquer terapia antitumoral sistêmica para NSCLC localmente avançado ou metastático.
4. Medicina tradicional chinesa anterior com indicação antitumoral 2 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.
5. Cirurgia de grande porte anterior 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou planejamento de uma cirurgia de grande porte durante o estudo.
6. Os sintomas ou sinais pioraram 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
7. Quaisquer toxicidades não resolvidas de tratamento anterior superiores ao NCI CTCAE v4.03 grau 2 ou superior.
8. Compressão da medula espinhal, metástases sintomáticas ou instáveis ​​do sistema nervoso central (SNC) que requerem o uso de esteróides. Pacientes que apresentam status estável do SNC por pelo menos 4 semanas antes do tratamento poderão participar do estudo.
9. Qualquer evidência clínica de doença sistêmica grave ou não controlada, incluindo hipertensão não controlada após tratamento medicamentoso, diátese hemorrágica ativa, trombo prévio ou presente, doenças cardiovasculares e cerebrovasculares não controladas.
10. Infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C, sífilis e vírus da imunodeficiência humana (HIV).
11. Intervalo QT corrigido em repouso médio (QTcF) ≥450 mseg, obtido de 3 ECGs ou quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução, morfologia do ECG em repouso ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 50%, etc.
12. História prévia de doença pulmonar intersticial (DPI), doença pulmonar intersticial induzida por medicamentos, história de pneumonia induzida por radiação que requer terapia hormonal ou evidência clínica de doença pulmonar intersticial ativa.
13. Qualquer caso que afete a capacidade do paciente de engolir medicamentos ou má absorção oral.

14. Ocorrer quaisquer anormalidades nos indicadores laboratoriais como segue:

    • contagem absoluta de neutrófilos (ANC)<1.500/mcL
    • plaquetas<100.000/mcL
    • hemoglobina<9,0 g/dL
    • AST/ALT >2,5 vezes o limite superior do normal (LSN) ou >5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas
    • bilirrubina total (TBIL)> 1,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas ou> 3 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas
    • creatinina sérica (SCr) >1,5 vezes o LSN ou depuração de creatinina ≥50 mL/min.
15. Pacientes com alergia conhecida ou reação de hipersensibilidade retardada a qualquer componente dos medicamentos do estudo ou seus excipientes.
16. Dentro de 1 semana antes da primeira dose do medicamento do estudo atualmente recebendo ou necessitando de medicamentos concomitantes conhecidos por serem inibidores ou indutores potentes de CYP3A, CYP2D6, CYPC8 e CYP2C19, substrato sensível de CYP3A e CYP2C9.
17. Dentro de 1 semana antes da primeira dose do medicamento em estudo, uso contínuo de varfarina.
18. Ensaio clínico terapêutico anterior 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.