Бефотертиниб и икотиниб при НМРЛ с редкими мутациями EGFR (IcomBine)

Критерии включения:

1, 18 лет и старше. 2. Патологически подтвержденная аденокарцинома легкого с местно-распространенным или метастатическим заболеванием, не поддающаяся радикальному хирургическому вмешательству или лучевой терапии (стадия заболевания IIIB, IIIC или IV согласно восьмому изданию классификации TNM Американского объединенного комитета по раку (AJCC). Пациенты со смешанной гистологией имеют право на участие в исследовании, если аденокарцинома является преобладающей гистологией.

3. Пациенты не должны ранее подвергаться системной противоопухолевой терапии местно-распространенного или метастатического НМРЛ. Предварительная адъювантная и неоадъювантная терапия (за исключением ИТК EGFR) разрешена, если она была завершена не менее чем за 6 месяцев до начала прогрессирования заболевания.

4. Образцы тканей или крови подтверждены центральной лабораторией или исследовательским центром как редкие мутации EGFR, включая экзон 18 G719X, S768I в экзоне 20 и по крайней мере одну из мутаций L861Q в экзоне 21; 5. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. 6. Прогнозируемая выживаемость ≥ 3 месяцев. 7、По крайней мере 1 измеримое опухолевое поражение без лучевой терапии согласно RECIST v1.1. 8. Согласитесь использовать эффективные методы контрацепции в течение периода исследования и в течение как минимум 3 месяцев после завершения исследуемого лечения.

9. Предоставление информированного согласия перед любой процедурой исследования.

Критерий исключения:

1. Сочетание с другими злокачественными новообразованиями (за исключением клинически излеченного in situ рака шейки матки, базальноклеточного или плоскоэпителиального рака кожи, папиллярного рака щитовидной железы).
2. Предыдущее лечение любыми ИТК EGFR.
3. Предварительное лечение любой системной противоопухолевой терапией местно-распространенного или метастатического НМРЛ.
4. Предыдущая традиционная китайская медицина с противоопухолевыми показаниями в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
5. Предыдущая серьезная операция в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата или планирование серьезной операции во время исследования.
6. Симптомы или признаки ухудшились в течение 2 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.
7. Любая неустраненная токсичность от предшествующего лечения, превышающая степень 2 по NCI CTCAE v4.03 или выше.
8. Компрессия спинного мозга, симптоматические или нестабильные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), требующие применения стероидов. Пациентам, у которых стабильный статус ЦНС в течение как минимум 4 недель до лечения, будет разрешено присоединиться к исследованию.
9. Любые клинические признаки серьезного или неконтролируемого системного заболевания, включая неконтролируемую гипертензию после лечения препаратом, активные кровоточащие диатезы, предшествующий или настоящий тромб, неконтролируемые сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания.
10. Активная инфекция, включая гепатит В, гепатит С, сифилис и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
11. Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTcF) ≥450 мс, полученный на основе 3 ЭКГ или любых клинически важных нарушений ритма, проводимости, морфологии ЭКГ покоя или фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 50% и т. д.
12. Предыдущая история интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), интерстициального заболевания легких, вызванного приемом лекарств, радиационной пневмонии в анамнезе, требующей гормональной терапии, или клинические признаки активного интерстициального заболевания легких.
13. Любой случай, который влияет на способность пациента глотать лекарство или нарушение всасывания при пероральном приеме.

14. Любые отклонения лабораторных показателей могут возникнуть следующим образом:

    • абсолютное количество нейтрофилов (АНК) <1500/мкл
    • тромбоциты<100 000/мкл
    • гемоглобин<9,0 г/дл
    • АСТ/АЛТ >2,5 раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН) или >5 раз превышает ВГН при наличии метастазов в печени
    • общий билирубин (TBIL)> в 1,5 раза превышает ВГН при отсутствии метастазов в печени или> в 3 раза превышает ВГН при наличии метастазов в печени
    • креатинин сыворотки (SCr) в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы или клиренс креатинина ≥50 мл/мин.
15. Пациенты с известной аллергией или реакцией гиперчувствительности замедленного типа на любой компонент исследуемых препаратов или их вспомогательные вещества.
16. В течение 1 недели перед приемом первой дозы исследуемого препарата, в настоящее время получающий или нуждающийся в сопутствующем приеме препаратов, известных как мощные ингибиторы или индукторы CYP3A, CYP2D6, CYPC8 и CYP2C19, чувствительных субстратов CYP3A и CYP2C9.
17. В течение 1 недели до приема первой дозы исследуемого препарата продолжается прием варфарина.
18. Предыдущее терапевтическое клиническое исследование в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.