Um estudo de segurança e farmacocinética do RC220 combinado com doxorrubicina em participantes adultos com tumores sólidos.

Critérios de inclusão (para parte 1 e 2):

1. Capaz de dar consentimento informado voluntário e entender o estudo e estar disposto a seguir e concluir todos os procedimentos exigidos pelo estudo.
2. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento informado.
3. Expectativa de vida ≥ 3 meses.
4. Possuem doença mensurável ou avaliada por RECIST v1.1. As lesões-alvo não devem ter radiação prévia ou outra área tratada localmente, a menos que a progressão baseada em imagem tenha sido claramente documentada após radiação ou outra terapia local.

5. Função hematológica, fígado e renal adequada da seguinte forma:

   1. Reserva de medula óssea:

      • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L sem suporte ao fator de crescimento nas duas semanas antes da entrada do estudo.

      • Hemoglobina ≥ 90 g/L sem transfusão e/ou sem suporte ao fator de crescimento em 2 semanas antes da entrada do estudo.

      • Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L sem transfusão em 2 semanas antes da entrada do estudo.

   2. Função hepática:

      • Aspartato Aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) <3 × limite superior do normal (ULN) (≤5 × ULN se metástases hepáticas ou carcinoma celular hepático (HCC)).

   3. Função renal:

      • Creatinina sérica <1,5 × ULN ou depuração sérica de creatinina (CRCL)> 50 ml / min, conforme a taxa de filtração glomerular da equação de Cockcroft-Gault: [(140 idades em anos) × peso em kg] / (7,2 × soro creatinina em mg/dl) (× 0,85 para mulheres).

   Apenas na Parte 2: valores fora do alcance para 5a, b e c são permitidos com base no critério do investigador e na aprovação do Monitor Médico Patrocinador.

6. Razão internacional normalizada (INR) /tempo de protrombina (PT) <2 x ULN, tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

   Apenas na Parte 2: os valores fora do alcance são permitidos com base no critério do investigador e na aprovação do Monitor Médico Patrocinador.

7. Pratique medidas contraceptivas adequadas conforme abaixo:

   Pacientes do sexo feminino devem:

   • Ser de potencial indiferente, isto é, cirurgicamente esterilizado ou pós -menopausa, OR;
   • Se de potencial de gravidez, deve ter um teste de gravidez sérica negativo na triagem e um teste negativo de gravidez na urina antes do primeiro estudo da administração de medicamentos e no primeiro dia de cada ciclo. Eles devem concordar em não tentar engravidar, não devem doar óvulos e devem concordar em usar 2 formas de método contraceptivo altamente eficaz entre a assinatura do consentimento, durante o estudo e pelo menos 90 dias após a última dose de medicamento de estudo, ou uso 1 Forma de método contraceptivo altamente eficaz, além de um método de contracepção adicional de barreira entre o consentimento de assinatura, durante o estudo e pelo menos 90 dias após a última dose de medicamento do estudo.
   • Mulheres de potencial de gravidez com parceiros do mesmo sexo (abstinência da relação vaginal peniana) são elegíveis quando este é o seu estilo de vida preferido e usual.

   Pacientes do sexo masculino devem:

   • Esteja disposto a não doar esperma e se se envolverem em relações sexuais com uma parceira que pode engravidar, uma disposição de usar um preservativo, além de fazer com que a parceira use um método contraceptivo altamente eficaz entre a assinatura do consentimento, durante o estudo e em pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.

   Parte 1 somente - Critérios de inclusão específicos da escalada da dose

8. Histologicamente/citologicamente confirmado, tumores sólidos irressecáveis ​​ou metastáticos localmente avançados para os quais os tratamentos anteriores falharam e onde uma antraciclina pode ser considerada como uma opção de tratamento ou é indicada. Observe que certas neoplasias podem ser incluídas com base na imagem (por exemplo, HCC) com base na discrição do investigador com a aprovação do monitor médico patrocinador.
9. Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) Status de desempenho ≤ 1

10. Função hepática adequada conforme abaixo:

    • Bilirrubina total sérica (TBIL), conforme abaixo:

      1. Pacientes com síndrome de Gilbert documentada - Tbil basal <3 × Uln,
      2. Paciente com HCC ou metástases hepáticas - TBIL de linha de base <2 × Uln
      3. Todos os outros pacientes basais TBIL <2 × ULN. Exceções são permitidas com base no critério do investigador e na aprovação do Monitor Médico Patrocinador

Parte 2 Somente - Critérios de inclusão específicos da expansão da dose exploratória 8. Tumores sólidos histologicamente/citologicamente confirmados de qualquer estágio para o qual o paciente não recebeu tratamento prévio com uma antraciclina e para quem o tratamento com doxorrubicina é indicado.

9. Status do desempenho do ECOG ≤ 2 10. Função hepática adequada conforme abaixo:

• TBIL sérico conforme abaixo:

1. Pacientes com síndrome de Gilbert documentada - Tbil basal <3 × Uln,
2. Paciente com HCC ou metástases hepáticas - TBIL de linha de base <3 × Uln
3. Todos os outros pacientes basais TBIL <2 × ULN. Exceções são permitidas com base no critério do investigador e na aprovação do Monitor Médico Patrocinador

Critérios de exclusão (para parte 1 e 2):

1. Mulheres grávidas ou enfermeiras.

2. Recebeu terapia dirigida pelo câncer dentro dos seguintes prazos:

   1. Terapia antitumoral (quimioterapia, terapia de anticorpos, terapia direcionada molecular, terapia hormonal ou agente de investigação) dentro de 28 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo (ou 5 vezes a meia-vida se menor que 28 dias, pode haver exceções em um caso -Case, conforme aprovado pelo Monitor Médico Patrocinador com base na Farmacologia). Nota: O uso simultâneo da terapia de privação de hormônios para câncer de próstata, bisfosfonato ou denosumab para eventos relacionados esqueléticos por diretrizes de instituição.
   2. A terapia de radiação de campo largo dentro de 28 dias (ou terapia de radiação paliativa dentro de 7 dias) antes da primeira dose de tratamento do estudo ou não se recuperou dos efeitos colaterais da terapia de radiação na opinião do investigador.
   3. Qualquer outro dispositivo de investigação concomitante ou agente (s) convencional (s) dentro de 28 dias (a menos que 5 vezes a meia-vida seja menor que 28 dias) antes da primeira dose de tratamento do estudo.
   4. Os radiofarmacêuticos terapêuticos devem ser interrompidos 8 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
3. AS EEs de gravidade de grau 2 ou superior persistentes do tratamento antitumor anterior, conforme CTCAE v5.0. Pacientes com toxicidades pré-existentes não tratáveis ​​de grau 2 podem ser elegíveis por discrição do investigador e com a aprovação do monitor médico patrocinador (por exemplo, neuropatia induzida por quimioterapia grau 2).

4. Pacientes com malignidade do sistema nervoso central primário (SNC), metástases sintomáticas do SNC, metástases meníngeas ou doença leptomeningeal não são permitidas.

   Nota: Pacientes com metástases assintomáticos do SNC são elegíveis se clinicamente controlados, o que é definido como 1) ≥ 4 semanas de função neurológica estável após a terapia dirigida por SNC antes da primeira dose de tratamento de estudo 2) Nenhuma evidência da progressão da doença do SNC, conforme determinado por determinado por Imagem radiográfica ≥ 4 semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo, 3) ≥ 2 semanas após a descontinuação de terapias anti-convulsões e esteróides (recebendo prednisona ≤ 10 mg ou terapias de esteróides equivalentes são permitidas) antes da primeira dose do tratamento do estudo.

5. Teve uma grande cirurgia dentro de 28 dias após a visita de triagem. NOTA: Os pacientes submetidos a um procedimento cirúrgico não-major dentro de 28 dias antes da triagem devem ter se recuperado adequadamente da cirurgia antes da administração da primeira dose de medicamento do estudo. Exceção: nenhum período de espera se aplica após a colocação central do cateter venoso.
6. História de Tissue ou Transplante de Órgãos.
7. Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos dentro de 4 semanas antes da primeira dose de medicamento do estudo. Exceções: equivalente diário de prednisona ≤10 mg/dia; Corticosteróides tópicos, inalados ou intranasais.
8. História de infecção grave considerada clinicamente significativa pelo investigador ou designado dentro de 4 semanas ou sinais e sintomas de qualquer infecção ativa dentro de 2 semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo.
9. HEPATITIS B ou C. NOTA: Portadores do vírus da hepatite B (HBV) sem doença ativa (HBV DNA titer <1000 cópias/ml ou 200 UI/ml) ou hepatite C curada (teste negativo de RNA HCV) com folga viral confirmada que não são Receber tratamento contínuo e sem doença hepática crônica residual pode ser incluída.
10. Infecção por vírus da imunodeficiência humana confirmada (HIV) e recebimento de terapia anti-retroviral (TARV). Pacientes com infecção pelo HIV bem controlada (isto é, contagem de CD4+> 350 células/μl e cópias virais inferiores a 400/ml após pelo menos 4 semanas de arte) podem ser elegíveis por discrição do investigador e com a aprovação do monitor médico patrocinador.
11. Pacientes com qualquer predisposição herdada ao sangramento ou trombose (doença de von Willebrand, hemofilia etc.). Pacientes com histórico de hemorragia não traumática (isto é, doença do fígado do estágio final, qualquer hemorragia que requer intervenção médica), evento tromboembólico ou qualquer condição que possa aumentar o risco de sangramento, incluindo distúrbios de coagulação, trombocitopenia nos últimos 3 meses da primeira dose de estudo, medicamento de estudo medicamento administração.
12. Receber medicamentos imunossupressores ou mielossupressores que, na opinião do investigador, aumentariam o risco de complicações neutropênicas graves.
13. Qualquer outra doença ou anormalidade clinicamente significativa nos parâmetros de laboratório, incluindo doenças/condições médicas ou psiquiátricas graves, que no julgamento do investigador podem comprometer a segurança do paciente ou integridade do estudo, interferir na participação do paciente no estudo ou compromisso os objetivos do teste.
14. Alergias conhecidas, hipersensibilidade ou intolerância ao medicamento de estudo ou seus excipientes.
15. Qualquer história conhecida, documentada ou suspeita de abuso de substâncias ilícitas que impediria o paciente da participação, a menos que clinicamente justificado (ou seja, não interferirá na participação do estudo e/ou não comprometerá os objetivos do ensaio) por julgamento do investigador e com a aprovação do estudo Monitor médico. Exceção: Os opióides medicinais ou canabinóides prescritos pelo médico são permitidos para o manejo da dor.
16. Vacinado com qualquer vacina viva dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo.
17. Julgamento do investigador de que é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos de estudo.

18. Uso de medicamentos prescritos ou sem receita médica, incluindo medicamentos complementares, dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) se o medicamento for um inibidor potencial da isoforma 3A4 ou 2D6 do citocromo P450 (CYP) e/ou/ou/ou/ou P450 (P-gp), ou se o medicamento for um indutor de CYP3A4 ou P-gp, antes da dosagem e durante toda a participação do estudo.

    Parte 1 somente - Critérios específicos da escalada da dose

19. Doenças cardíacas graves ou não controladas que requerem tratamento, ICC (New York Heart Association) NYHA III ou IV, angina de peito instável, mesmo que clinicamente controlados, história do infarto do miocárdio durante os 6 meses antes da triagem, arritmias graves que requerem medicamentos (com exceção da fibrilação atrial ou taquicardia supraventricular paroxística).
20. Tratamento com antraciclinas anteriores que excedem a dose cumulativa de vida útil máxima equivalente. Em certos casos, os pacientes que receberam doses cumulativas totais podem ser consideradas adequadas a critério do investigador em consulta com o paciente e o monitor médico patrocinador.

Parte 2 Somente -Expansão Dose Critérios específicos 19. Doença cardíaca não controlada ou grave que, na opinião do investigador, impediria o tratamento com doxorrubicina.